Лефлуномид: аналоги, сравнение цен, инструкция по применению

0
39

Отзывы о Лефлуномиде

Лефлуномид относится к иммунодепрессантам, обладающим противоревматическим, антипролиферативным действием, а также снижает воспалительные процессы. Лекарственное средство используется при воспалительных и воспалительно-дистрофических изменениях костно-мышечной системы.

Препарат прошел массу клинических испытаний и был произведен согласно последним передовым разработкам, позволяющим больным ревматоидным Артритом, повысить качество собственной жизни.

Действующее вещество: Лефлуномид

Лекарство добавлено:4.

Инструкция обновлена:8

☠ Внимание! Лекарства пустышки — как разводят россиян или на что нельзя тратить деньги!

Форма выпуска: Таблетки

Кира добавил(а) положительный отзыв к Лефлуномид

Ревматоидным артритом страдаю более 20 лет. Доходило до такого, что и передвигаться уже не могла. Использовала всевозможные методы и средства лечения и медикаментозные, и народные (грязевые компрессы).

Не так давно доктор назначил германский препарат Лефлуномид, принимать нужно на постоянной основе. Как только начала пить таблетки, аппетит начал пропадать и вес снижаться. А когда сдала кровь, то оказалось что у меня еще и анемия началась.

Реальную работу лекарства удалось ощутить только после 6 мес приёма. Хотела сделать небольшой перерыв, прекратила приём Лефлуномида, снова боли беспокоить стали. На сегодняшний день побочек нет уже никаких, чувствую себя намного лучше.

Светлана добавил(а) положительный отзыв к Лефлуномид

Помогает при боли в суставах

Я уже не самый молодой человек и мои суставы периодически напоминают об этом. Недавно ездила в отпуск за границу, много ходила по экскурсиям. Суставы за это спасибо не сказали. Когда я вернулась домой, то едва могла передвигаться в пределах квартиры и с трудом поднималась на ноги по утрам.

Лефлуномид помог справиться с этой проблемой. С первых же дней, как начала принимать таблетки, состояние улучшилась, боль в ногах начала постепенно уменьшаться. Вдобавок к этому я ощущала постоянный прилив бодрости, пока принимала лекарство. Решила, что после первого курса обязательно буду принимать Лефлуномид и дальше.

Иван Филлимонович добавил(а) положительный отзыв к Лефлуномид

Помог стать полноценным человеком на старости лет.

После выхода на пенсию ревматоидный артрит стал прогрессировать в моем организме. Ужасные боли в суставах не давали мне нормально жить. Использовал растирки, народные средства, но эффекта не было. Дочь привезла мне Лефлуномид.

Скажу прямо, что я не сторонник разных таблеток, но в данном случае терпеть уже не было сил и пришлось пить. Принимал несколько месяцев, сначала думал уже бросать прием, но дочь строго сказала принимать!

Спустя чуть времени, начал чувствовать уменьшение боли, суставы перестали «крутить», теперь прям как полноценный человек. Через некоторое время думаю еще пропить курс, чтоб наверняка закрепить хороший результат.

Олег добавил(а) положительный отзыв к Лефлуномид

Лечение ревматоидного артрита суставов кистей рук

Лефлуномид мне назначили при лечении ревматоидного артрита суставов кистей рук. Поражены были суставы как на правой, так и на левой руке. Визуально они были увеличенными в размерах с небольшой гиперемией вокруг сустава.

Деформации пальцев рук не наблюдалось. Данный препарат врач назначил в дозировке 20 мг в сутки, независимо от приёма пищи, обильно запивая водой. Принимал в одно и то же время перед сном. Перед назначением препарата было полное обследование состояния почек.

При наличии почечной недостаточности категорически запрещено лечение этим препаратом. Из побочных действий было головокружение, тошнота, изредка появлялась головная боль. После 5 дней приёма я начал замечать визуальное улучшение состояния суставов.

Алла добавил(а) положительный отзыв к Лефлуномид

По отзывам, Лефлуномид у многих пациентов вызывает сильные побочные реакции, к тому же отмечают, что он далеко не всегда эффективен. Тем не менее пожилые люди возмущаются, что его исключили из списка жизненно важных лекарственных средств и не будут выдавать по показаниям бесплатно. Стоимость препарата все считают чрезмерно высокой.

Лефлуномид — единственный препарат на рынке, эффективность и безопасность которого при ревматоидном артрите подтверждена с позиции доказательной медицины.

Лефлуномид

У пациентов наблюдается положительная динамика уже после первого месяца терапии.

Средство также эффективно применяется при псориатическом артрите.

Анна, Калуга

Два месяца назад начала лечение Лефлуномидом. Облегчение почувствовала недели через две после первого приема. На сегодняшний день боли беспокоят гораздо реже. Стала спокойно спать по ночам. Препарат работает. Лечение обязательно продолжу.

Милена, Орск

Покупала Лефлуномид и Араву неоднократно для мамы. Ей очень помогает пережить болевой синдром, преследующий людей, страдающих ревматоидным артритом.

У лекарства много побочных эффектов, на маме сказалось только незначительное повышение давления. Очень жаль, что у препарата такая высокая стоимость. Большинство пожилых людей без посторонней поддержки не могут позволить себе это эффективное лекарство.

Олег, Москва

Лефлуномид мне назначил врач, поскольку никакие другие лекарства уже не помогали. Боли приходилось снимать только уколами анальгезирующих средств. Пью уже четвертый месяц, состояние значительно улучшилось. Перестало «выкручивать» по ночам суставы.

Препарат дает хорошие результаты. Из недостатков могу отметить высокую цену, и необходимость постоянно сдавать кровь для контроля. Стал искать дешевые аналоги Лефлуномида, фармацевт посоветовала Араву. Посоветуюсь еще с врачом и буду пробовать.

Отзывы посетителей

Пока нет ни одного отзыва

Противоревматический препарат Лефлуномид: инструкция, отзывы

АРАВА®

Лефлуномид: аналоги, сравнение цен, инструкция по применению

: П №013884/01-2002 от 01.04.2002.

: Арава/Arava.

Международное непатентованное название: Лефлуномид* (Leflunomide*)

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой. СоставОдна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг лефлуномида в качестве активного вещества. Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат – 78,00 мг;

крахмал кукурузный – 50,00 мг; повидон (поливидон К 25) – 3,50 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,50 мг; магния стеарат – 0,50 мг, кросповидон – 7,50 мг. Состав оболочки: гипромеллоза – 2,521 мг; макрогол 8000 — 0,160 мг;

титана диоксид (Е-171) — 0,630 мг; тальк – 0,189 мг. Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 20 мг лефлуномида в качестве активного вещества. Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат — 72,00 мг;

крахмал кукурузный — 46,00 мг; повидон (поливидон К 25) — 3,50 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг; магния стеарат — 0,50 мг; кросповидон — 7,50 мг. Состав оболочки: гипромеллоза — 2,516 мг; макрогол 8000 — 0,160 мг;

лактоза моногидрат – 138,42 мг; крахмал кукурузный – 86,30 мг; повидон (поливидон К 25) – 7,38 мг; тальк — 15,50 мг; кремния диоксид коллоидный – 1,11 мг; магния стеарат – 1,84 мг, кросповидон – 18,45 мг.

Лефлуномид: аналоги, сравнение цен, инструкция по применению

Состав оболочки: гипромеллоза – 5,443 мг, макрогол 8000 — 0,288 мг, титана диоксид (Е-171) — 1,361 мг, тальк –0,408 мг. ОписаниеТаблетки 10 мг: круглые, покрытые оболочкой, таблетки белого или почти белого цвета с маркировкой “ZBN” на одной стороне.

Таблетки 20 мг: треугольные двояковыпуклые, покрытые оболочкой, таблетки от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета с маркировкой “ZBО” на одной стороне. Таблетки 100 мг: круглые, покрытые оболочкой, таблетки белого или почти белого цвета с маркировкой “ZBР” на одной стороне. Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессивное средство. Код АТХ – L04AA13.

Арава принадлежит к классу базисных противоревматических препаратов и обладает антипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат дегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью.

А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726.

С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Лефлуномид: аналоги, сравнение цен, инструкция по применению

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (СВ-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовые количества неизмененного лефлуномида.

Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

При приеме внутрь абсорбируется от 82 до 95% препарата. Максимальные плазменные концентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятой дозы. Лефлуномид может приниматься вместе с пищей.

info

Из-за очень длительного периода полувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза 100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации А771726.

Без нагрузочной дозы для достижения равновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием препарата. В исследованиях с многократным назначением препарата фармакокинетические параметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средние плазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35 мкг/мл.

В плазме происходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракция А771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин.

Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индуктором цитохрома Р450) показали, что in vivo СYP-энзимы вовлечены в метаболизм лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение А771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и с мочой. Период полувыведения составляет около 2 недель.

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на ХАПД, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией препарата в диализат, а с вытеснением его из связи с белком.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетические характеристики у больных моложе 18 лет не изучались.

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Как базисное средство для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Противопоказания

Препарат Арава не должен использоваться у больных с гиперчувствительностью к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.
Препарат противопоказан:

  • у больных с нарушениями функции печени;
  • у больных с тяжелым иммунодефицитом (например, СПИД);
  • у больных со значительными нарушениями костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
  • у больных с тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями;
  • у больных с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (ввиду малого опыта клинического наблюдения);
  • у больных с тяжелой гипопротеинемией (например, при нефротическом синдроме);
  • у беременных или женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией в период лечения лефлуномидом, и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0,02 мг/л (см. “Беременность и кормление грудью”). Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.
    Противопоказан прием лефлуномида в период грудного вскармливания (см. “Беременность и кормление грудью”.)
    Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости применения надежых средств контрацепции.
    Арава не рекомендуется к использованию у пациентов младше 18 лет, так как данные об эффективности и безопасности в этой группе больных отсутствуют.
  • Лефлуномид нельзя назначать беременным или женщинам детородного возраста, которые не пользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то время после этого лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения лефлуномидом.
    Больных необходимо информировать, что как только наступает задержка месячных или если есть иная причина предполагать наступление беременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность; в случае положительного теста на беременность врач должен обсудить с больной возможный риск, которому подвергается данная беременность. Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке месячных снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.
    Женщинам, которые принимают Лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следовать одной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будет подвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрация ниже 0,02 мг/л).
    Период ожидания
    Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
    Первый раз концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.
    После этого необходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л, не ожидается никакого тератогенного риска.
    Процедура «отмывания»
    После прекращения лечения лефлуномидом:

  • колестирамин 8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;
  • в качестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок, вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
    Независимо от выбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельными тестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с того момента, когда концентрация препарата в плазме впервые будет зафиксирована ниже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.
    Необходимо проинформировать женщин детородного периода о том, что должно пройти 2 года после прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытаться забеременеть. Если 2-летний период ожидания при надежной контрацепции кажется необоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» в профилактических целях.
    И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентной гарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля.
    Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
    Исследования на животных показали, что Лефлуномид или его метаболиты переходят в грудное молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны принимать Лефлуномид.
    • тяжелая степень нарушения костномозгового кроветворения: анемия, лейкопения (лейкоциты {amp}lt; 2,5×10 9 /л), нейтропения (нейтрофилы {amp}lt; 1,5×10 9 /л), тромбоцитопения (тромбоциты {amp}lt; 100×10 9 /л), не связанные с ревматоидным/псориатическим артритом;
    • тяжелый иммунодефицит, включительно СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
    • неконтролируемые инфекции в тяжелой форме;
    • почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) {amp}lt; 60 мл/мин;
    • печеночная недостаточность;
    • тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме);
    • беременность и период лактации;
    • детский и подростковый возраст менее 18 лет;
    • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
    • повышенная индивидуальная чувствительность к лефлуномиду и/или прочим компонентам препарата.

    Русское название

    Лефлуномид

    Leflunomidum (

    Leflunomidi)

    5-Метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид

    Название Значение Индекса Вышковского
    ®
    Арава® 0.0115
    Элафра 0.0024
    Лефлуномид 0.0017
    Лефлайд 0.0015
    Лефлуномид Канон 0.0005
    Ралеф® 0.0004
    Лефомид® 0.0004
    Арресто® 0.0003

    Фармакологическая группа вещества Лефлуномид

    Фармакодинамика

    В качестве действующего вещества препарата выступает активный метаболит лефлуномида – терифлуномид (А771726), in vivo ингибирующий дегидрооротатдегидрогеназу и проявляющий антипролиферативную активность;

    in vitro Атормозит пролиферацию, вызванную митогенами, и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная эффективность Апроявляется, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина, т. к. внесение уридина в клеточную культуру устраняет ингибирующее действие терифлуномида.

    Избирательное связывание Ас дегидрооротатдегидрогеназой установлено благодаря использованию радиоизотопных лигандов, что объясняет свойство изотопа угнетать данный фермент, а также пролиферацию лимфоцитов (один из ключевых этапов развития ревматоидного артрита) на стадии G1.

    Одновременно активный метаболит лефлуномида ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD25) и связанных с клеточным циклом антигенов ядра Ki-67 и PCNA.

    Положительная динамика заболевания обычно проявляется спустя 4–6 недель от начала приема препарата и может в дальнейшем нарастать на протяжении 17–26 недель.

    Фармакокинетика

    Лефлуномид метаболизируется при прохождении через стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень в единственный определяемый активный метаболит – терифлуномид (А771726). Следовые количества неизмененного лефлуномида обнаруживаются в плазме, моче и кале.

    Основные фармакокинетические характеристики лефлуномида:

    • всасывание: при пероральном приеме абсорбируется 82–95% вещества, на биодоступность которого прием пищи не влияет;
    • распределение: Cmax (максимальная плазменная концентрация) метаболита определяется в промежуток от 1 до 24 часов после однократного приема препарата. Стабильных значений плазменная концентрация достигает спустя примерно 7 недель, если не была назначена нагрузочная доза. Период полувыведения (T1/2) Асоставляет около 2 недель, что позволяет достичь его стабильной концентрации быстрее, если в первые 3 дня лечения использовать насыщающую дозу 100 мг в сутки. Поддерживающая доза 20 мг/сут позволяет удерживать среднюю концентрацию метаболита в плазме на уровне

    35 мг/л, где происходит его быстрое связывание с альбуминами. Несвязанная фракция терифлуномида составляет

    0,62%. У пациентов с ревматоидным артритом, хронической почечной недостаточностью связывание Аявляется более вариабельным и несколько сниженным;

  • метаболизм: лефлуномид биотрансформируется с образованием одного главного метаболита – А771726, и нескольких второстепенных, в т. ч. 4-трифторметиланилина; этот процесс, как и последующий метаболизм А771726, происходит в микросомальных и других клеточных фракциях под контролем нескольких ферментов. В результате исследований взаимодействия вещества с неспецифическим ингибитором цитохрома Р450 циметидином и неспецифическим индуктором цитохрома Р450 рифампицином было выявлено, что in vivo CYP-энзимы в незначительной степени принимают участие в метаболизме лефлуномида;
  • выведение: метаболит Аиз организма выводится медленно, клиренс составляет 31 мл в час; лефлуномид экскретируется с каловыми массами, возможно, из-за билиарной экскреции, и с мочой. Т1/2 – около 2 недель.
  • У больных, находящихся на амбулаторном хроническом перитонеальном диализе, фармакокинетические характеристики Аидентичны показателям здоровых добровольцев. Быстрее метаболит выводится у пациентов, находящихся на гемодиализе, это связано не с извлечением препарата в диализат, а с его вытеснением из связи с белками.

    Несмотря на то, что клиренс Аповышается практически в 2 раза, конечный период полувыведения приравнивается к таковому у здоровых добровольцев, поскольку объем распределения увеличивается синхронно клиренсу.

    Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, а также у детей и подростков младше 18 лет не изучалась.

    Пациентам пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекция режима дозирования, поскольку фармакокинетические характеристики препарата у них сходны с показателями для средней возрастной группы.

    Препарат оказывает следующее воздействие на организм:

    • имуномоделирующее;
    • антипролиферативное;
    • противовоспалительное.

    Средство затормаживает пролиферативный процесс и образование лимфоцитов (ДНК – Т). Метаболит (активный) производит разрушение фермента дегидрооротата до дегидрогеназы.

    Препарат не влияет на всасывание пищи. Абсорбция Лефлуномида составляет примерно 85% после употребления таблетки.

    Метаболизм происходит стремительно в печени и стенках кишечника от главного метаболита и второстепенного. Основной метаболит при употреблении одной дозы происходит в течение 24 часов. В крови препарат вступает в связь с альбумином.

    Фракция несвязанного вида равна примерно 0,64%. Вывод основного метаболита при длительном приеме происходит медленно и период его полувыведения равен 14 дням.

    Показания и противопоказания для применения

    Принимать лекарственное средство запрещается при нарушениях функционирования печени и почек, тяжелых иммунодефицитных состояниях, малокровии, низком уровне белка, лейкоцитов и тромбоцитов, в случае персональной непереносимости любого из ингредиентов, женщинам во время вынашивания и кормления ребенка, детям младше 18 лет.

    Способ применения (дозировка)

    Использование лекарственного средства рекомендуется осуществлять под постоянным контролем специалиста, который имеет опыт в лечении данных заболеваний.

    Прием следует производить один раз в сутки независимо от времени поглощения пищи, таблетку нужно проглотить и запить небольшим количеством воды.

    Проявление терапевтического эффекта зачастую наблюдается через месяц приема и нарастает на протяжении длительного периода, который составляет от 4 месяцев до полугода.

    Общая длительность лечебного курса не имеет ограничений и определяется персонально каждому пациенту в зависимости от эффективности терапии.

    Производство лекарственного препарата Лефлуномид осуществляется в форме круглых двояковыпуклых таблеток 10, 20 и 100 мг, которые имеют пленочное покрытие и окрашены в желтый цвет.

    Фасовка таблеток 10 и 20 мг осуществляется в блистеры по 10 штук, а также в банки из полимеров по 30 или 100 штук. Таблетки 100 мг фасуют по 3 или 10 штук в блистеры или по 3 таблетки в банку из полимеров.

    Согласно инструкции, Лефлуномид рекомендуется применять в качестве базисного лекарственного средства для терапии взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита (для уменьшения симптомов болезни и угнетения развития структурных повреждений суставов) и активной формой псориатического артрита.

    Мужчины репродуктивного возраста во время терапии лефлуномидом должны быть информированы о вероятности токсического влияния препарата на сперматозоиды, в связи с чем им необходимо принимать надежные меры по предохранению партнерши от беременности.

    Относительные противопоказания, при которых применять Лефлуномид необходимо с осторожностью:

    • интерстициальные заболевания легких в анамнезе (повышен риск развития интерстициального поражения легких);
    • анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нарушения костномозгового кроветворения в анамнезе;
    • одновременный с лефлуномидом или недавний прием лекарственных препаратов с иммуносупрессивной или гематотоксической эффективностью;
    • значительные отклонения от нормы гематологических показателей, не связанных с ревматоидным артритом, до начала лечения Лефлуномидом (лейкоциты {amp}lt; 4×10 9 /л, нейтрофилы {amp}lt; 2×10 9 /л, тромбоциты {amp}lt; 150×10 9 /л); необходим регулярный гематологический контроль;
    • одновременное применение фенитоина, варфарина, толбутамида, фенпрокумона и прочих лекарственных средств [за исключением НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов)], метаболизирующихся изоферментом CYP2C9;
    • пожилой возраст (более 60 лет), одновременный прием других нейротоксических препаратов, сахарный диабет (повышен риск развития периферической нейропатии);
    • почечная недостаточность легкой степени с КК 60–80 мл/мин (ограничен опыт клинического применения).

    Препарат запрещено принимать людям с некоторыми заболеваниями и в определенные периоды. К ним относятся:

    • иммунодефицит;
    • болезни и сбои работы печени;
    • анемия в тяжелой форме;
    • нарушение кроветворения в костном мозге;
    • тромбоцитопения;
    • лейкопения;
    • недостаточность почечная в тяжелой форме;
    • выраженная гипопротеинемия в тяжелой форме;
    • людям младше 18 лет;
    • кормление грудью;
    • период беременности;
    • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

    Побочные действия вещества Лефлуномид

    Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).

    Таблица 4

    Побочные действия лефлуномида

    Системы организма Частота побочных реакций, %
    Все исследования Плацебо-контролируемые исследования Плацебо-неконтролируемые исследования
    MN301 и US301 MN 302
    Лефлуномид, n=13391 Лефлуномид, n=315 Плацебо, n=210 Сульфасалазин, n=133 Метотрексат, n=182 Лефлуномид, n=501 Метотрексат, n=498

    Организм в целом

    Аллергические реакции 2 5 2 0 6 1 2
    Астения 3 6 4 5 6 3 3
    Гриппозный синдром 2 4 2 0 7 0 0
    Инфекции 4 0 0 0 0 0 0
    Случайная травма 5 7 5 3 11 6 7
    Боль 2 4 2 2 5 1 {amp}lt;1
    Боль в животе 6 5 4 4 8 6 4
    Боль в спине 5 6 3 4 9 8 7

    Сердечно-сосудистая

    Гипертензия2 10 9 4 4 3 10 4
    Боль в груди 2 4 2 2 4 1 2

    Желудочно-кишечная

    Анорексия 3 3 2 5 2 3 3
    Диарея 17 27 12 10 20 22 10
    Диспепсия 5 10 10 9 13 6 7
    Гастроэнтерит 3 1 1 0 6 3 3
    Увеличение печени 5 10 2 4 10 6 17
    Тошнота 9 13 11 19 18 13 18
    Гастроинтестинальная/абдоминальная боль 5 6 4 7 8 8 8
    Язвы во рту 3 5 4 3 10 3 6
    Рвота 3 5 4 4 3 3 3

    Метаболизм

    Гипокалиемия 1 3 1 1 1 1 {amp}lt;1
    Снижение веса 4 2 1 2 0 2 2

    Скелетно-мышечная

    Артралгия 1 4 3 0 9 {amp}lt;1 1
    Судороги ног 1 4 2 2 6 0 0
    Заболевания суставов 4 2 2 2 2 8 6
    Синовит 2 {amp}lt;1 1 0 2 4 2
    Тендосиновит 3 2 0 1 2 5 1

    Нервная

    Головокружение 4 5 3 6 5 7 6
    Головная боль 7 13 11 12 21 10 8
    Парестезия 2 3 1 1 2 4 3

    Респираторная

    Бронхит 7 5 2 4 7 8 7
    Усиление кашля 3 4 5 3 6 5 7
    Респираторные инфекции 15 21 21 20 32 27 25
    Фарингит 3 2 1 2 1 3 3
    Пневмония 2 3 0 0 1 2 2
    Ринит 2 5 2 4 3 2 2
    Синусит 2 5 5 0 10 1 1

    Кожа и придатки (кожи)

    Облысение 10 9 1 6 6 17 10
    Экзема 2 1 1 1 1 3 2
    Зуд 4 5 2 3 2 6 2
    Сыпь 10 12 7 11 9 11 10
    Сухость кожи 2 3 2 2 0 3 1

    Урогенитальная

    Инфекции мочевыводящих путей 5 5 7 4 2 5 6

    Все пациенты группы US301 принимали фолиевую кислоту; в группе MN301 фолиевую кислоту не принимали; только 10% пациентов группы MN302 принимали фолиевую кислоту.

    1 — включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом.

    2 — гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.

    В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до {amp}lt;3% .

    Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.

    Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.

    Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.

    Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.

    Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.

    Метаболизм: повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.

    Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.

    Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.

    Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.

    Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.

    Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.

    Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менструальные расстройства, заболевания предстательной железы, учащение мочеиспускания, вагинальный кандидоз.

    Еще более редкие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, включали следующие: 1 случай анафилактической реакции, произошедший в период исследований в Фазе II во время повторного начала испытания препарата после прерывания лечения из-за появления сыпи; крапивница; эозинофилия;

    транзиторная тромбоцитопения (редко); лейкопения {amp}lt;2000 клеток/мм3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы.

    В in vivo исследованиях по взаимодействию ЛС выявлено несущественное взаимодействие между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами для внутреннего применения, и циметидином.

    In vitro исследования связывания ЛС с белками показали отсутствие воздействия варфарина на связывание белками активного метаболита М1. В то же время было показано, что М1 увеличивает на 13–50% содержание свободных фракций диклофенака, ибупрофена и толбутамида в концентрациях клинического диапазона.

    In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что М1 ингибирует CYP2C9, который отвечает за метаболизм НПВС. Показано, что М1 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro.

    Прием колестирамина или активированного угля пациентами (n=13) и добровольцами (n=96) приводит к быстрому и достоверному снижению в плазме М1 (см. «Меры предосторожности»).

    Метотрексат. У 30 пациентов совместный прием лефлуномида (100 мг/день в течение 2 дней, далее – 10–20 мг/день) и метотрексата (10–25 мг/нед с фолиевой кислотой) показал отсутствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Однако совместный прием увеличивает риск гепатотоксичности.

    Гепатотоксичные препараты. Возрастание побочных эффектов может проявиться при совместном приеме лефлуномида и гепатотоксичных соединений. Это необходимо принять во внимание, когда такие препараты применяются сразу после лечения лефлуномидом без предварительного использования процедуры выведения лефлуномида.

    В небольшом исследовании (n=30) при совместном применении лефлуномида и метотрексата у 5 из 30 пациентов наблюдались 2–3-кратные подъемы активности ферментов печени. Эти подъемы снижались: в 2-х случаях — при продолжении приема обоих препаратов, в 3-х случаях — после отмены лефлуномида.

    Рифампицин. При совместном приеме однократной дозы лефлуномида и многократных доз рифампицина уровни М1 повышались приблизительно на 40% по сравнению с их значением без приема рифампицина. Поэтому в связи с возможностью повышения уровней лефлуномида при его многократном применении, при совместном использовании с рифампицином, необходимо проявлять осторожность.

    Частота возможных побочных эффектов со стороны систем и органов [в соответствии с классификацией: очень часто (более 0,1); часто (более 0,01 – менее 0,1); нечасто (более 0,001 – менее 0,01); редко (более 0,000 1 – менее 0,001);

    • сердечно-сосудистая система: часто – умеренное повышение АД (артериального давления); редко – значительное повышение АД;
    • ЖКТ: часто – диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости (изъязвление слизистой, афтозный стоматит,), боль в животе; нечасто – изменение вкусовых ощущений; крайне редко – панкреатит;
    • дыхательная система и медиастинальные нарушения: редко – интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию) с риском летального исхода;
    • метаболизм: часто – незначительное повышение креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто – незначительная гиперлипидемия, гипокалиемия, незначительная гипофосфатемия; с неустановленной частотой – незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия за счет урикозурического эффекта;
    • центральная нервная система: часто – головокружение, головная боль, парестезии; нечасто – беспокойство; крайне редко – периферическая нейропатия;
    • скелетно-мышечная и соединительная ткани: с неустановленной частотой – тендосиновит, разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с приемом Лефлуномида не установлена);
    • кожа и подкожная клетчатка: часто – экзема, зуд, усиленное выпадение волос, сухость кожи; нечасто – крапивница; крайне редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) – до настоящего времени установить причинную взаимосвязь заболевания с лечением лефлуномидом не удалось, но ее нельзя исключать; с неустановленной частотой – пустулезный псориаз/обострение псориаза, дискоидная красная волчанка;
    • иммунная система: часто – легкие реакции гиперчувствительности, включая макулопапулезную и другие виды сыпи; крайне редко – серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в т. ч. кожный некротический (из-за основного заболевания невозможно установить их причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом);
    • инфекции и инвазии: редко – развитие сложных инфекций в тяжелой форме и сепсиса, которые могут стать фатальными; прием лекарственных препаратов с иммуносупрессивным действием повышает восприимчивость к инфицированию, включая оппортунистические инфекции; повышается риск увеличения числа возможных инфекций (например, ринит, бронхит и пневмония);
    • система кроветворения и лимфатическая система: часто – лейкопения; нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения; редко – панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения, эозинофилия; крайне редко – агранулоцитоз; недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов;
    • печень и желчевыводящие протоки: часто – повышение активности печеночных трансаминаз (в особенности аланинаминотрансферазы, реже – гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия; редко – гепатит, желтуха/холестаз; крайне редко – тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут стать фатальными);
    • нарушения обмена веществ и питания: часто – снижение массы тела, астения; крайне редко – анорексия;
    • репродуктивная система (у мужчин): с неустановленной частотой – незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности;
    • почки и мочевыводящие протоки: с неустановленной частотой – почечная недостаточность;
    • доброкачественные/злокачественные и неуточненные новообразования: применение некоторых иммуносупрессивных препаратов повышает риск малигнизации, особенно вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний.

    Фармакология

    Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.

    Фармакокинетика

    После приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo.

    Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.

    После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное (Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней.

    Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми.

    Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54).

    Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.

    Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.

    М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином ({amp}gt;99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях.

    Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.

    Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях.

    Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени.

    Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями.

    Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.

    В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня.

    Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы.

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Достоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.

    Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.

    У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1.

    Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.

    Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

    Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

    В двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

    Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

    В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.

    Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo.

    Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro.

    Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

    Клинические испытания

    Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов).

    «ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ- Modified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка.

    «ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.

    В начале клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней.

    В клинических испытаниях US301 в США были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА продолжительностью не менее 6 мес. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7,5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Время лечения составляло 52 нед.

    В исследованиях MN301 в Европе были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 24 нед.

    Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.

    В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед.

    Результаты клинических испытаний

    По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303.

    По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.

    Передозировка

    Для терапии передозировки лефлуномида с целью ускорения очистки организма рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Колестирамин при приеме внутрь в суточной дозе 24 г (три раза в сутки по 8 г) снижает плазменную концентрацию Ачерез 24 часа на 40%, через 48 часов – на 49–65%.

    Прием активированного угля в виде суспензии перорально или его введение через желудочный зонд в суточной дозе 200 г (каждые шесть часов по 50 г) снижает плазменную концентрацию Ачерез 24 часа на 37%, через 48 часов – на 48%.

    Гемодиализ и хронический амбулаторный перитонеальный диализ для выведения лефлуномида неэффективны.

    Особые указания

    Информация для пациентов. Необходимо обсудить с пациентками — женщинами детородного возраста — вероятность повышенного риска врожденных дефектов у плода. Женщинам при посещении врача необходимо объяснять, что они будут находиться в группе повышенного риска рождения ребенка с врожденными дефектами, если начинать принимать лефлуномид во время беременности, забеременеть во время прохождения курса лечения или до прерывания лечения и проведения процедуры выведения препарата. Мужчины, желающие стать отцами, должны прервать лечение лефлуномидом.

    Пациенты должны быть предупреждены о возможности редких, но серьезных кожных реакций, о необходимости безотлагательного контакта с врачом в случае появления кожной сыпи или поражения слизистых оболочек.

    Пациенты должны быть извещены о возможных гепатотоксических эффектах лефлуномида и необходимости контроля активности ферментов печени.

    Пациенты, которые получают иммунодепрессивную терапию совместно с приемом лефлуномида, или закончили эту терапию перед лечением лефлуномидом, или имеют в анамнезе существенную гематологическую патологию, должны быть извещены о возможном развитии панцитопении и необходимости частого гематологического контроля.

    Они должны быть проинструктированы о незамедлительном извещении врача в случае обнаружения симптомов панцитопении (легкое образование подкожных гематом, предрасположенность к инфекциям, бледность и повышенная утомляемость).

    Применение Лефлуномида допустимо только после прохождения тщательного медицинского обследования.

    До начала терапии требуется учитывать потенциальную возможность увеличения числа негативных побочных действий у пациентов, проходивших ранее лечение другими базисными средствами от ревматоидного артрита, обладающими гепато- и гематотоксической эффективностью.

    Для активного метаболита лефлуномида Ахарактерно длительное выведение из организма, вследствие чего побочные эффекты могут наблюдаться даже после прекращения приема препарата. В случае возникновения подобной токсичности, либо при переходе на терапию другим базисным лекарственным средством, после применения лефлуномида следует провести процедуру «отмывания» в течение 11 дней по одному из двух вариантов:

    1. Прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки.
    2. Прием измельченного в порошок активированного угля по 50 г 4 раза в сутки.

    Пациентам, у которых развиваются тяжелые дерматологические побочные реакции и/или тяжелые инфекции, следует прекратить терапию лефлуномидом и незамедлительно начать процедуру «отмывания».

    Требуется тщательный контроль больных с туберкулиновой реактивностью в связи с риском активации туберкулеза.

    Во время проведения терапии лефлуномидом из-за длительного T1/2 проводить вакцинацию пациентов живыми вакцинами не рекомендуется.

    Прием Лефлуномида может сопровождаться такими побочными реакциями, как головная боль и головокружение, в связи с чем во время лечения следует соблюдать осторожность, управляя транспортными средствами и выполняя работы, требующие усиленной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

    Препарат назначается врачом только после тщательного обследования организма. Если незадолго до начала приема Лефлуномида осуществлялся прием гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов, то следует сообщить об этом лечащему врачу.

    Если есть подозрение на наличие заболеваний иммунологической или аллергической природы в тяжелой форме, то следует провести процедуру очистки организма специальными медикаментозными средствами.

    Во время лечения необходимо регулярно посещать врача и сдавать необходимые анализы, по результатам которых можно оценить состояние организма.

    Во время употребления препарата могут проявляться головные боли, головокружения, подташнивание и рвотные позывы, поэтому лучше всего отказаться от управления транспортным средством на период терапии.

    Также запрещены работы, которые требуют особо высокой концентрации внимания и большой скорости реагирования.

    Лефлуномид не рекомендуется употреблять с гематотоксичными и гепатотоксичными препаратами из-за рисков увеличения побочных проявлений.

    Данное лекарственное средство затормаживает ферментную активность CYP2C9, поэтому при одновременном употреблении препаратов, метаболизм у которых протекает со связью данной ферментной системой, есть риск увеличения или развития побочных проявлений.

    К таким средствам относятся Варфарин, Фенитоин и Толбутамид.

    Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. После приема данного средства беременность возможна только спустя 2 – 3 года после окончания терапии.

    Перед началом применения женщина должна убедиться в отсутствии беременности.

    Это необходимо сделать, для того чтобы не нанести вред плоду.

    Ограничения к применению

    Возможность иммунодепрессии

    Лефлуномид не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитами, дисплазией костного мозга, тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями.

    В немногочисленных сообщениях указывалось на выявление панцитопении при приеме лефлуномида. В большинстве этих случаев больные получали совместное лечение метотрексатом или другими иммунодепрессивными препаратами, или терапия этими соединениями была отменена перед исследованием;

    в некоторых случаях у пациентов в анамнезе были выявлены существенные гематологические нарушения. При лечении таких пациентов лефлуномидом терапия должна проводиться с осторожностью и под постоянным клиническим и гематологическим контролем.

    При выявлении угнетения костного мозга у пациента, принимающего лефлуномид, лечение этим препаратом должно быть прекращено, и для быстрого снижения в плазме крови концентрации активного метаболита лефлуномида необходимо использовать колестирамин или активированный уголь (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

    В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим препаратом с известными гематодепрессивными свойствами, является разумным продолжать контролировать гематотоксичность из-за возможного взаимного наложения системного действия обоих препаратов.

    Кожные реакции

    Имеются сообщения об отдельных случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза у больных, принимавших лефлуномид. В случае развития у пациента, принимающего лефлуномид, одного из этих состояний, необходимо прервать терапию лефлуномидом и провести рекомендованную процедуру выведения препарата (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

    Гепатотоксичность

    В клинических испытаниях лечение лефлуномидом у определенного числа пациентов было связано с повышением активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ и АСТ; эти эффекты в большинстве случаев были обратимыми.

    Большинство повышений активности трансаминаз было средним (≤2-кратной верхней границы нормы, ВГН) и обычно снижалось при продолжении лечения. Существенные повышения ({amp}gt;3-кратной ВГН) выявлялись нечасто и были обратимыми при снижении дозировки или прерывании лечения.

    В таблице 3 представлены данные о повышении активности печеночных ферментов, определявшиеся при клинических испытаниях ежемесячно. Необходимо отметить, что отсутствие применения фолиевой кислоты в клинических испытаниях MN302 ассоциируется с большей частотой повышения активности печеночных ферментов при лечении метотрексатом.

    Таблица 3

    Активность печеночных трансаминаз в клинических исследованиях

      Параметры US301 MN301 MN302*
    Лефлуномид Плацебо Метотрексат Лефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Метотрексат
    АЛТ {amp}gt;3 ВГН (n, %)
    Возврат к ≤2 ВГН:
    8 (4,4)
    8
    3 (2,5)
    3
    5 (2,7)
    5
    2 (1,5)
    2
    1 (1,1)
    1
    2 (1,5)
    2
    13 (2,6)
    12
    83 (16,7)
    82
    Время подъема
    0-3 мес
    4-6 мес
    7-9 мес
    10-12 мес
    6
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    3
    1
    2


    1


    2


    7
    1

    5
    27
    34
    16
    6
    АСТ {amp}gt;3 ВГН (n, %)
    Возврат к ≤2 ВГН:
    4 (2,2)
    4
    2 (1,7)
    2
    1 (0,6)
    1
    2 (1,5)
    2
    0
    5 (3,8)
    4
    7 (1,4)
    5
    29 (5,8)
    29
    Время подъема
    0-3 мес
    4-6 мес
    7-9 мес
    10-12 мес
    2
    1
    1
    1
    1


    1

    2





    4
    1

    3
    1

    3
    10
    11
    8

    *-только 10% пациентов в MN302 принимали фолат. Все пациенты в US301 получали фолат

    Уровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации.

    Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ: при постоянном повышении активности АЛТ {amp}gt;

    2-кратной ВГН, снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах {amp}gt;2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени.

    Если повышение {amp}gt;3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

    Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

    Доклиническая стадия заболевания печени

    В связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C.

    Малигнизация

    Риск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования.

    Методика выведения препарата

    1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);

    2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.

    Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    До начала терапии следует исключить беременность, а при подозрении на ее наступление во время лечения требуется немедленно сообщить об этом врачу, который обязан сообщить больной о возможном влиянии препарата на развитие плода.

    Принимающие Лефлуномид пациентки при желании забеременеть должны прекратить лечение и добиться снижения концентрации активного метаболита Адо {amp}lt; 0,02 мг/л, следуя одному из двух способов:

    1. Ожидание: считается, что уровень концентрации метаболита становится ниже 0,02 мг/л спустя 2 года после прекращения приема Лефлуномида. В этот период требуется воздерживаться от зачатия, а по прошествии 2-летнего периода определить концентрацию в плазме крови Ас повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует.
    2. «Отмывание»: в течение 11 дней принимают колестирамин по 8 г 3 раза в сутки или измельченный в порошок активированный уголь по 50 г 4 раза в сутки, после чего определяют концентрацию в плазме крови Ас повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует. При концентрации метаболита более 0,02 мг/л следует рассмотреть вопрос о проведении повторной процедуры «отмывания».

    Независимо от выбранного способа выведения из организма лефлуномида, оплодотворение рекомендуется планировать только спустя 1,5 месяца после установления плазменной концентрации активного метаболита менее 0,02 мг/л.

    Всем женщинам детородного возраста по завершении терапии рекомендуется пройти процедуру «отмывания».

    В связи с тем, что лефлуномид и его метаболиты во время лактации проникают в грудное молоко, препарат противопоказано назначать кормящим женщинам.

    Лефлуномид может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Лефлуномид обладал тератогенностью при пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (в основном анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия).

    Системная экспозиция у крыс при этой дозе составляла приблизительно 1/10 уровня экспозиции, основанной на AUC, у человека. При этих условиях лефлуномид также вызывал снижение веса тела самок и усиление эмбриолетальности и снижение веса плодов выживших новорожденных.

    У кроликов пероральное введение лефлуномида в дозе 10 мг/кг во время органогенеза приводило к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. Уровень экспозиции при этой дозе был практически равен максимальному уровню экспозиции, основанной на AUC, у человека. При дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенности у крыс и кроликов.

    При воздействии на самок-крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг, начиная за 14 дней до скрещивания и кончая завершением лактации, наблюдается снижение выживаемости потомства более чем на 90%. Уровень системной экспозиции при дозе 1,25 мг/кг был около 1/100 уровня экспозиции у человека, основанной на AUC.

    Применение у женщин детородного возраста. Адекватных и строго контролированных исследований по оценке действия лефлуномида у беременных женщин проведено не было. Однако основываясь на данных исследований на животных, лефлуномид может повышать риск гибели плода при приеме в период беременности.

    Женщинам детородного возраста нельзя начинать лечение лефлуномидом до исключения беременности и (или) подтверждения использования надежной контрацепции. Перед началом лечения лефлуномидом пациентки должны быть в полном объеме проконсультированы о потенциальной серьезной опасности для плода.

    Пациентки должны быть предупреждены, что при любой задержке наступления менструации или другой причине, предполагающей беременность, они должны немедленно известить врача для прохождения теста на беременность, и, при положительном результате, врач и пациентка должны обсудить риск для беременности.

    Вероятно, что быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при использовании методики выведения препарата, при первой задержке менструации, сможет снизить риск применения лефлуномида для плода.

    Всем женщинам детородного возраста после прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Женщинам, проходящим лечение лефлуномидом и желающим забеременеть, необходимо прервать прием препарата и пройти процедуру его выведения, включающую подтверждение снижения уровня метаболита М1 в плазме ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

    Категория действия на плод по FDA — X.

    Кормление грудью. Лефлуномид нельзя применять при кормлении грудью. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в молоко кормящих женщин, существует вероятность возникновения под влиянием лефлуномида серьезных неблагоприятных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Контрацептивная активность пероральных противозачаточных препаратов вследствие проведения процедуры «отмывания» с колестирамином либо активированным углем может быть снижена, поскольку эти средства могут влиять на абсорбцию прогестагенов и эстрогенов.

    По данным исследований in vitro выявлено, что Аингибирует активность изофермента CYP2С9. Поэтому нельзя исключить развития нежелательных реакций лекарственного взаимодействия в случае одновременного применения Лефлуномида с метаболизирующимися данной ферментной системой препаратами, такими как варфарин, фенитоин, толбутамид.