Рфп в онкологии что это

0
72

Виды радионуклидной визуализации, и их применение в онкологии

1) статическая позитивная сцинтиграфия (полипозиционная и в режиме «все тело»); 2) эмиссионная компьютерная томография (ЭКТ); 3) позитронная эмиссионная томография; 4) гамма-радиометрия; 5) радиоиммунологический анализ (РИА) (in vitro диагностика); 6) динамическая сцинтиграфия (гамма-хронография).

1. Статическая позитивная сцинтиграфия — визуализация исследуемых объектов и количественная оценка распределения введенного в организм диагностического органотропного РФП. Статический режим исследования предполагает однократную регистрацию изображения объекта.

Для этого используют РФП, относительно длительное время задерживающиеся и медленно перераспределяющиеся в органе, что позволяет получить информацию о его размерах, структуре, топографо-анатомических особенностях.

Испускаемое РФП гамма-излучение при распаде нуклида, находящегося в исследуемых органах и тканях, регистрируется с помощью соответствующих устройств. При наиболее распространенном методе радионуклидной визуализации — сцинтиграфии — используются сцинтилляционные гамма-камеры, основным компонентом которых является большой, выполненный в форме диска сцингилляционный кристалл (часто из йодида натрия).

Выделяющиеся радионуклидами гамма-фотоны, падая на сцинтилляционный кристалл, вызывают в нем вспышки свечения — сцинтилляции, количество которых тем больше, чем выше радиоактивность в данном участке тела.

После преобразования световой энергии сцинтилляций в электрический сигнал можно оценить интенсивность и положение каждого гамма-фотона в исследуемом объекте и построить с помощью компьютера воспроизводимое на экране монитора двумерное изображение (проекцию на плоскость) распределения РФП в теле пациента.

Изображение опухолевого очага на сцинтиграммах определяется различиями в накоплении РФП в зоне поражения и окружающей «здоровой» ткани.

Если РФП накапливается преимущественно в очаге поражения, то получаемое изображение расценивается как позитивное («горячий» очаг) — позитивная сцинтиграфия. И наоборот, в случае гипофиксации РФП в патологическом очаге он выглядят как дефект накопления («холодный» очаг) — негативная сцинтиграфия. В радионуклидной диагностике используется в основном ее позитивный вариант.

С внедрением в клиническую практику анатомо-топографических методов лучевой диагностики (ультразвуковой, компьютерной томографии (КТ) и магниторезонансной томографии (МРТ)) сцинтиграфия некоторых органов и систем с целью выявления их опухолевого и/ипи метастатического поражения передвинулась на второй план.

Это касается сцинтиграфии печени, почек, селезенки, поджелудочной железы, лимфатической системы и т.п. Анатомо-топографические методы позволяют со значительно большей чувствительностью диагностировать очаговые поражения вышеперечисленных органов.

Однако эти методы, точно определяя размеры, топографию и синтопию конкретных патологических очагов, недостаточно информативны об их происхождении, активности и возможности множественного поражения. Поэтому в современной лучевой диагностике новообразований актуальны разработки методик позитивной сцинтиграфии, позволяющих проводить поиск опухолевых очагов во всем организме больного и осуществлять количественную оценку активности опухолевой ткани.

В основе позитивной сцинтиграфии опухолей лежит использование туморотропных РФП, которые могут содержать гамма-излучающие радионуклиды (гамма-сцинтиграфия) или позитронизлучающие радионуклиды (ПЭТ). В зависимости от механизма включения РФП в опухолевую ткань выделяются отдельные разделы позитивной сцинтиграфии опухолей, например, иммуносцинтиграфия, сцинтиграфия на основе рецепторного анализа.

1. Группа РФП, меченных 99mТс. Эти препараты готовятся extempore путем соединения получаемого из генератора 89mТс-пертехнетата и соответствующего вещества, содержащего лиганд (связывающую группировку).

1.1. 99rТс-фосфонаты (MDP, пирфотех, технифор) применяется для диагностики опухолевого поражения скелета. Фосфонаты, меченные 99mТс. активно включаются в минеральный обмен и депонируются в фосфате кальция костной ткани.

Вследствие локальной интенсификации минерального обмена в опухолевом костном очаге становится возможной визуализация бластических метастазов и первичных сарком задолго до появления признаков структурной перестройки костной ткани.

Сцинтиграфия скелета выполняется в режиме сканирования «всего тела» и позволяет в ранние сроки (до клинических проявлений) обнаруживать метастазы в кости, опережая рентгенологическую диагностику в среднем на 6 мес.

1.2. 99mТс-МIВI (99mТс-технетрил) широко применяется в кардиологии для исследования перфузии миокарда. Однако в течение последних лет была выявлена и всесторонне изучена туморотропная функция РФП.

Установлено, что радионуклид как катионный комплекс технеция пассивно диффундирует в цитоплазму клетки благодаря отрицательному трансмембранному потенциалу, а поскольку опухолевые клетки, по сравнению с нормальными, обладают более высоким отрицательным трансмембранным потенциалом, то и происходит повышенное включение РФП в опухоль.

Наибольшую практическую ценность сцинтиграфия с 99mTc-MIBI имеет в диагностике рака молочной железы и выявлении регионарных метастазов — сцинтимаммография.

Кроме того, РФП может использоваться для выявления при раке молочной железы множественной лекарственной устойчивости, для которой характерна повышенная выработка АТФ-зависимого трансмембранного Р-гликопротеина, регулирующего клеточную проницаемость и, таким образом, удаляющего многие цитостатики из опухолевой клетки.

Установлено, что скорость «вымывания» данного РФП как имитатора химиопрепарата из опухоли при исследовании молочной железы в динамике прямо пропорциональна уровню содержания Р-гликопротеина в опухолевой ткани.

Поэтому исследование с 99mTc-MIBI может служить критерием предполагаемой эффективности химиотерапии.

1. 399mТс-(V)-DMSА (99mТс-карбомек) — комплекс технеция с димеркаптоянтарной кислотой. Механизм включения этого РФП в опухолевую ткань связан с образованием при попадании в кровяное русло 99rТс-аниона, который имеет биохимическое сходство с фосфатным ионом.

Обмен фосфата как аналога кальция регулируется кальцитонином — общепризнанным опухолевым маркером медуллярного рака щитовидной железы. Следовательно, интенсивность аккумуляции 99mТс-(V)-DMSА в опухолевые очаги при этой форме рака будет возрастать пропорционально уровню кальцитонина в сыворотке крови.

Накоплению РФП в опухоли способствует также его тропность к амилоиду опухолевых клеток. Сцинтиграфия с 99mТс-(V)-DMSА очень информативный метод диагностики медуллярного рака щитовидной железы (чувствительность — 95%, специфичность — до 100%) и эффективный способ мониторинга этих больных после операции.

2. 61Ga-цитрат. Считается, что этот радионуклид, подобно железу, транспортируется из кровяного русла сывороточным белком трансферрином и связывается внутри опухолевой клетки со специфическими трансферриновыми рецепторами, которых в этих клетках значительно больше, чем в нормальных.

Сцинтиграфия с 61Ga-цитратом используется для мониторинга за эффективностью печения злокачественных лимфом и диагностики их рецидивов (чувствительность и специфичность — 95 и 89% соответственно), где сцинтиграфия имеет преимущества перед рентгеновской компьютерной томографией, оценивающей эффект терапии по изменению объема поражения.

Однако при первичной диагностике лимфом сцинтиграфия с 670а-цитратом не обладает достаточной специфичностью, поскольку РФП может интенсивно включаться в воспалительные очаги, а также в пораженные лимфоузлы при туберкулезе и саркоидозе.

3. 201TI применяется в диагностике различных опухолей. Предполагаемый механизм включения талия в опухолевую ткань заключается в том, что 201TI как аналог калия проникает в жизнеспособную клетку посредством мембранной (Na / К )-АТФ-азной насосной системы, активность которой в злокачественных опухолях значительно выше, чем в доброкачественных и нормальных тканях.

Сцинтиграфия с 201TI применяется при диагностике опухолей головного мозга (глиом, астроцитом и менингиом), для дифференциальной диагностики рецидивов опухолей и постлучевых некрозов, выявления остаточной опухолевой ткани после оперативного лечения.

У больных после тиреоидэктомии по поводу дифференцированного рака щитовидной железы метод, не требуя отмены гормонотерапии (что является непременным условием для исследования 131I), позволяет эффективно выявлять рецидивы и метастазы (в т.ч. не накапливающие радиоактивный йод).

Достаточно высока чувствительность (70-90%) метода в выявлении опухолей паращитовидных желез. Кроме того, сцинтиграфия с 201TI позволяет также точно измерять протяженность поражения при первичных костных опухолях и адекватно оценивать эффективность химиолучевого лечения.

4. Сцинтиграфия с РФП на основе радиоактивного йода

4.1. 123I-MIBG имеет большое практическое значение для диагностики нейроэндокринных опухолей. MIBG (метайодбензилгуанидин) — соединение, сходное по химической структуре с норадреналином. Поэтому оно включается и накапливается в секретирующих катехоламины хромаффинных клетках и происходящих из них опухолях.

Сцинтиграфия с l23l-MIBG особенно эффективна в диагностике феохромоцитомы (чувствительность и специфичность 82-95% и 88-100% соответственно), нейробластомы (83-93% и 96-100% соответственно), а также параганглиом и карциноидов.

Методологические основы радионуклидной диагностики

Радионуклидная диагностика (ядерная медицина) основана на использовании ионизирующего излучения, испускаемого нестабильными атомными ядрами некоторых химических элементов (радионуклидов, радиоизотопов).

Однако все рентгенологические исследования (включая рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ)) базируются на фиксации прошедшего через тело пациента, те. пропущенного (трансмиссионного), излучения, в то время как радионуклидная визуализация основана на обнаружении исходящего (эмиссионного) излучения введенных в организм радионуклидов.

Преимущества радионуклидной визуализации основаны на создании высокого контраста между патологическим очагом и нормальной тканью. Негативная сторона — низкое пространственное разрешение (кроме позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)).

Из-за этого обычная сцинтиграфия значительно уступает другим методам визуализации в изображении морфологических деталей и в выявлении очаговых изменений в паренхиматозных органах. Однако ни один из них не способен конкурировать с ней в отображении специфических метаболических изменений и физиологических функций.

В природе существует около 100 элементов, у каждого из которых есть несколько изотопов, отличающихся друг от друга числом нейтронов (при фиксированном числе протонов). Большинство из этих изотопов радиоактивны — их нестабильные атомы, находящиеся в состоянии возбуждения, спонтанно распадаются с выделением энергии.

Процесс радиоактивного распада может сопровождаться испусканием альфа-, бета- или гамма-лучей. Для целей визуализации используются гамма-радионуклиды, введенные в организм они подвергаются радиоактивному распаду с излучением гамма-квантов.

Альфа- и бета-излучатели не применяются из-за низкой проникающей способности через ткани. Продолжительность жизни радионуклидов определяется периодом полураспада (ППР). При выборе радионуклида для клинического исследования во избежание лишней лучевой нагрузки учитываются период его полураспада и энергия гамма-излучения.

В настоящее время в клинической практике наиболее широко используются серийно выпускаемые препараты на основе короткоживущих радионуклидов технеция (99mТс, ППР — 6 ч), индия (113mln, ППР — 1,7 ч), среднеживущих радионуклидов галлия — 67Ga (ППР — 72 ч), таллия — 201ТI (ППР — 74 ч), ксенона — 133Хе (ППР — 5 суток), а также упьтракороткоживущих позитрон-излучающих радионуклидов (11С — 20 мин; 113N — 10 мин; 150 — 2 мин; 16F — 110 мин), используемых для позитронно эмиссионной томографии.

Применение перечисленных радионуклидов делает процедуру практически радиационно безопасной. Изотопы для радионуклидной визуализации создаются искусственным путем в ядерных реакторах или ускорителях частиц и соединяются с физиологической или метаболической молекулой-носителем. Такие соединения называются радиофармацевтическими препаратами (РФП).

Благодаря свойствам носителей, РФП способны включаться в специфические для каждого из них физиологические и патофизиологические метаболические процессы и избирательно накапливаться различными органами, тканями или транспортироваться через них.

Несмотря на то, что радионуклидные исследования связаны с ионизирующим излучением, применение короткоживущих изотопов делает метод практически безвредным как для пациента, так и для окружающих.

Однако работа с радионуклидами требует жесткого соблюдения правил радиационной безопасности, специального оборудования и дозиметрии. Поэтому такие исследования производятся только в специальных радиологических центрах, что ограничивает доступность метода.

Виды радионуклидной визуализации, и их применение в онкологии

Как было сказано выше, головной мозг в норме накапливает РФП. Но есть патологические состояния, которые могут снижать накопление РФП в ЦНС.

К таким заболеваниям относится, например, болезнь Альцгеймера. При этом заболевании на ПЭТ-КТ будет отмечаться локальное снижение накопления РФП в больших полушариях, включая кору.

На ПЭТ-КТ изображении видно снижение накопления РФП в височных долях, что в сочетании с клинической картиной позволяет поставить диагноз «болезнь Альцгеймера». Преимуществами ПЭТ-КТ по сравнению с другими методами в диагностике данной болезни являются лучшая визуализация и наличие возможности для ранней диагностики.

Также ПЭТ-КТ позволяет на ранних этапах поставить диагноз болезни Паркинсона, и, что очень важно, другим форм паркинсонизма. Это будет проявляться снижением накопления РФП в подкорковых двигательных ядрах, в частности черной субстанции.

Другие дегенеративные заболевания нервной системы также будут визуализироваться посредством снижения накопления РФП.

Помимо этого, возможна диагностика эпилепсии по данным ПЭТ-КТ. Клетки патологического очага при эпилепсии имеют повышенный обмен даже в межприступный период, что позволяет эффективно обнаружить их и избрать дальнейшую тактику.

Опухоли нервной системы визуализируются на ПЭТ-КТ по принципу других опухолей.

Помимо гибернации миокарда, возможна диагностика и других состояний, например, форм ишемической болезни сердца, не требующих неотложного вмешательства.

На сегодняшний день существуют данные об использовании ПЭТ-КТ в инфекционных болезнях, при этом используются РФП, имеющие тропность к определенным микроорганизмам, также в клинической фармакологии для определения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов, некоторых теоретических сферах медицины, но широкого применения и актуальности на данный момент эти сферы применения ПЭТ-КТ не получили.

4.3. 123I-IUdR — меченный йодом аналог тимидина (входит в состав ДНК) Фармакокинетика этого РФП как маркера синтеза ДНК отражает скорость клеточной пролиферации в нормальных и опухолевых тканях. Поэтому РФП используется для диагностики опухолей молочной и предстательной желез при внутриопухолевом, рака яичников — внутрибрюшном и опухолей печени и головного мозга — внутриартериальном введении

4.4. 123I-IBZM разработан для диагностики меланомы. Возможный механизм накопления в опухоли объясняется специфическим связыванием РФП с рецепторами мембраны меланоцитов.

4.5. 131I — сцинтиграфия с натрия йодидом применяется для диагностики метастазов рака щитовидной железы в легкие, кости, лимфатические узлы и определения показаний к радиойодтерапии. Диагностика основана на способности метастазов подобно ткани железы участвовать в обмене йода, что, однако, возможно лишь в отсутствие самой железы.

В связи с этим радиойодтест метастазов проводится только через 4-6 нед после тиреоидэктомии, когда произойдет дифференциация метастазов и функционально активные начинают концентрировать 131I и визуализироваться на сцинти грамм ах.

Иммуносцинтиграфия

Известно, что для различных опухолей характерны определенные антигены, фиксированные на поверхности опухолевых клеток (тканевые) или после отделения от них — циркулирующие в кровяном русле (сывороточные). Для каждого опухолевого антигена может быть создано обладающее специфическим сродством к нему

, что стало возможным благодаря гибридомной технологии.

МКА — это белки класса иммуноглобулинов, обладающие специфическим сродством только к одному («моно») определенному антигену. Для мечения МКА используются радиоактивные галогены (131I, 123I, 124I, aF) или металлы (In, 99mТс).

Принцип ИСГ основан на специфической антигенсвязывающей способности меченых радионуклидами МКА и последующей визуализации in vivo «осевших» на опухолевых клетках МКА. т.е. распознавших соответствующий опухолевый антиген в достаточном для выявления количестве.

Теоретическая привлекательность иммуносцинтиграфии (ИСГ) как метода специфической диагностики опухолей очевидна, но широкому практическому использованию меченых МКА для радиоиммунодетекции опухолей препятствуют определенные методологические проблемы.

В настоящее время в зарубежной практике официально утверждены и разрешены для использования только четыре РФП на основе меченых МКА. Два из них применяются для диагностики колоректального рака, один — рака предстательной железы и еще один — мелкоклеточного рака легкого.

Сцинтиграфия на основе рецепторного анализа. К сожалению, применение меченых МКА не привело к существенному прорыву в позитивной сцинтиграфии опухолей. В результате поиска новых агентов наиболее перспективным для визуализации злокачественных опухолей оказался рецепторный анализ с мечеными пептидами.

Сцинтиграфия на основе рецепторного анализа заключается в использовании меченых природных или синтетических аналогов биологически активных веществ (пептидов или гормонов), способных распознавать и связываться с соответствующими рецепторами на поверхности клеток.

Феномен визуализации новообразований посредством рецепторного анализа заключается в том, что некоторые виды опухолевых клеток обладают гиперэкспрессией (повышенной концентрацией) специфических рецепторов на своей поверхности, что и обеспечивает избирательное накопление меченых радионуклидами соответствующих пептидов в опухолях и создает оптимальные для их регистрации условия.

Благодаря пептидной технологии было созданы меченые аналоги соматостагина (октреотид-123I, депреотид-99mТс) для рецепторной визуализации апудом (гастринома, випома, глюкагонома, инсупинома, карциноид и др), на поверхности которых имеются рецепторы соматостатина.

Успешно применяется меченый синтетический вазоактивный ингтестинальный пептид (123I-VIP) для рецепторной диагностики нейроэндокринных опухолей, аденокарцином кишечника и поджелудочной железы, на клетках которых наблюдается гиперэкспрессия VIP-рецепторов.

Помимо названных, изучаются и другие диагностические РФП. Среди них можно назвать пептиды, связывающиеся с рецепторами холецистокинина (на клетках рака яичников, мелкоклеточного рака легкого и астроцитомы), инсупиноподобного фактора роста и капьцитонина (на клетках рака молочной железы): альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, связывающийся с рецепторами клеток меланомы и др.

Эмиссионная компьютерная томография — визуализация введенных в организм гамма-радионуклидов методом РКТ-исследование, но с использованием гамма-регистрирующего устройства. Принцип ЭКТ аналогичен рентгеновской КТ: исходные данные для компьютерной реконструкции изображения исследуемого слоя в нескольких проекциях получают в процессе вращения гамма-камеры вокруг тела пациента. Наиболее широко ЭКТ используется при исследованиях головного мозга, сердца, печени, почек.

Позитронная эмиссионная томография — уникальная методика «томографии всего тела», основанная на визуализации позитронно-излучающих радионуклидов с помощью двухфотонной эмиссионной компьютерной томографии.

ПЭТ стала возможной благодаря уникальному классу радионуклидов, при распаде ядер которых выделяется положительный позитрон (позитронная эмиссия) и который взаимодействует с ближайшим электроном тканей тела.

В результате аннигиляции возникает два гамма-фотона и формируется гамма-излучение с очень высокой энергией, для детекции которого используют две вращающиеся гамма-камеры. Благодаря созданию специального позитронного томографа, разрешение которого достигает 6 мм, можно изучать распределение радионуклидов практически во всем организме и очень точно выявлять даже небольшие очаги активной опухопевой ткани.

Причем ПЭТ позволяют более детально изучать пространственное распределение туморотропного РФП. Это важно при исследовании таких областей организма, как головной мозг, грудная клетка, брюшная полость и забрюшинное пространство, малый таз.

К радионуклидам с позитронной эмиссией относятся 11С, 13N, 15О, 18F, Они представляют собой радиоактивные изотопы химических элементов биогенного происхождения и могут быть внедрены практически в любую молекулу соединений, которые входят в состав тканей организма человека.

Сейчас в арсенале РФП с позитронными радионуклидами имеется более двухсот веществ Для клиники наибольший интерес представляют меченые аминокислоты, пептиды, аналоги гормонов, глюкоза, жирные кислоты, противоопухолевые химиопрепараты и др.

Важно, что ПЭТ-технология предусматривает введение в организм только индикаторных количеств этих соединений, поэтому при исследованиях они не вызывают нарушений изучаемых биохимических процессов и могут с высокой специфичностью характеризовать метаболические процессы в организме.

Основной принцип позитронно-эмиссионной томографии заключается в получении топографических изображений пространственно-временного распределения позитронно-излучающих меченых соединений. Такая методология позволяет одновременно производить визуализацию изучаемых объектов и оценивать динамику проходящих в них метаболических процессов.

Это обстоятельство делает ПЭТ уникальным диагностическим методом выявления и количественной оценки биохимических изменений во всех органах и системах организма человека. Важно подчеркнуть, что такие изменения предшествуют возникновению структурных нарушений тканей, выявляемых анатомо-топографическими методами (УЗИ, рентгеновская компьютерная томография и МРТ).

Наиболее широкое применение в онкологической практике получили исследования клеточной энергетики с деоксиглюкозой, меченой позитронэмитирующим фтором — фтордиоксиглюкоза (18F-ФДГ). Принцип ПЭТ с 18F-ФДГ основывается на общеизвестном факте, что опухоли, по сравнению с нормальными тканями, обладают более высокой скоростью гликолиза.

Показания к ПЭТ/КТ-исследованию

ПЭТ/КТ в основном применяется при поиске злокачественных опухолей головы, шеи, молочной железы, легких, пищевода, толстого кишечника, матки, придатков. Также показанием к проведению данного исследования является лимфогранулематоз и меланома.

В неврологии ПЭТ/КТ применяется для установления причин амнезии, эпилепсии или деменции, а также при диагностике рассеянного склероза, болезней Паркинсона, Альцгеймера, Гентингтона и других.

В кардиологии метод может использоваться в качестве подготовки к реваскуляризации коронарных сосудов или после операции для контроля ее эффективности.