Бикалутамид при лечении рака простаты

0
64

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Бисфосфонаты представляют собой класс лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани. Как было показано в клинических исследованиях, использование бисфосфонатов для внутривенного введения (золедроновая кислота, памидронат) удлиняет время до развития костных осложнений, таких как переломы костей, компрессионные переломы позвонков, компрессия спинного мозга, влекущих за собой необходимость хирургического и лучевого лечения. Кроме того, отмечено снижение частоты развития гиперкальциемии, уменьшение болей в костях.

В 2006 г. отечественными фармацевтами разработан препарат Резорба (золедроновая кислота), избирательно действующий на костную ткань. Этот лекарственный агент подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Резорба обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки рака предстательной железы, уменьшая риск их метастазирования.

Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микроокружение костного мозга, тормозит рост опухолевых клеток. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, золедроновая кислота снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Применение возможно согласно режиму дозирования.

С осторожностью: нарушение функции печени. Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида у пациентов с нарушением функции печени целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения бикалутамидом. В случае развития выраженных изменений функции печени приём препарата необходимо прекратить.

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

  • распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или хирургической кастрацией;
  • местно-распространённый рак предстательной железы (Т3-Т4,
  • любая N,
  • М0; Т1-Т2,
  • N ,
  • М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
  • местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях,
  • когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу); детский возраст. Не должен назначаться пациентам женского пола.

С осторожностью. Нарушение функции печени.

Дистанционная и системная лучевая терапия, паллиативные хирургические вмешательства

— гормонально зависимая опухоль.

Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, которым невозможно провести радикальное местное лечение, т.е. операцию или облучение.

Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам.

Huggius и Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки. В организме два основных источника андрогенов: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов), и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1.63).

Рис. 1.63. Механизм гормональной регуляции нормальных и опухолевых клеток предстательной железы

Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ).

Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

• хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);• прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов;• создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты.

Таким образом достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры.

Таблица 1.44. Гормональная терапия рака простаты: механизм действия и побочные эффекты

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ-рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо.

При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 нед, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома и.

что более важно, к быстрому росту опухоли («синдром вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Эти осложнения предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов.

Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в табл. 1.44, в зависимости от химической структуры они подразделяются на 2 группы: стероидные и нестероидные.

Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим анти-андрогенным свойствам обладают протеста генной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако они гепатотоксичны.

В отличие от стероидных нестероидные антиандрогены являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. Монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы.

Нестероидные антиандрогены могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и светосумеречной адаптации.

одной группе пациентов вводился только лепролид, второй — комбинация лепролида и флутамида. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ).

К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении метаанализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось, Поэтому МАБ на данный момент не. может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты.

Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве I линии гормональной терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и таким образом уменьшить риск появления сердечно-сосудистых осложнений.

В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата. В то же время терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации.

Интересно, что препараты следующей группы, антагонисты ЛГРГ. на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ-рецепторы.

Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ, и не вызывают эффекта «вспышки». Токсические реакции этих двух групп препаратов похожи, но при лечении агонистами ЛГРГ не получено еще долгосрочных результатов, чтобы сделать окончательные выводы. Было проведено несколько исследований, где сравнивались результаты гормонотерапии (табл. 1.45).

Таблица 1.45. Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты

Верокласт

Верокласт (золедроновая кислота) относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань — подавляет резорбцию кости, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к.

У больных раком предстательной железы и с другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессий спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии, оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкалыдйемию. Препарат способен сдерживать прогрёссирова-ние болевого синдрома.

Показания: гиперкальциемия, метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях, миеломная болезнь.

Способ применения и дозы: внутривенно капельно, не менее 15 мин 4 мг каждые 3-4 нед.

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (К)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается со свободными или нормальными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андроге-нов. Результатом этого является регрессия новообразования предстательной железы.

Показания: • распространенный рак предстательной железы в сочетании с применением аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией; 

• локализованный рак предстательной железы у пациентов, не подвергнувшихся радикальной простатэктомии или радиотерапии;

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэк-томией или радиохирургией; 

• местно-распространенный, неметастатический рак предстательной железы, в случаях когда другие методы лечения не подходят или неприемлемы. Способ применения и дозы: для лечения распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией бикалутамид принимают по 50 мг 1 раз в сутки.

Для лечения местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы взрослые и пожилые мужчины принимают по 150 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии.

Бикалутамид следует принимать продолжительно, как минимум в течение 2 лет, или до прогрессирования заболевания.

У больных с нарушением функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что агонист ЛГРГ — гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэкто-мией и парентеральное введение эстрогенов так же. результативно, как и мак-симальная андрогенная блокада.

При изучении эффективности антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей пациента и его сексуальной активности.

Верокласт

Лекарственное взаимодействие

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYPЗА4, в меньшей степени влияя на активность CYP2С9, 2С19 и 2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при использовании бикалутамида в течение 28 дней на фоне приёма мидазолама, AUC мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования или развития побочных явлений.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Как уже отмечалось выше, у пациентов через некоторый промежуток времени отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Наличие

определяется по продолжению роста

на фоне адекватной андрогенной блокады при наличии кастрационного уровня тестостерона.

• Кассационный уровень тестостерона в сыворотке крови (