Биологическая и прицельная терапия в онкологии

0
33

31.6. Средства, применяемые при лечении балантидиаза

Препараты,
влияющие на половые клетки, могут
оказывать как гамонтоцидное (примахин),
так и гамонтостатическое (хлоридин)
действие. При воздействии гамонтоцидных
средств половые клетки плазмодиев
гибнут в организме человека.

Противомалярийные средства применяют
с целью профилактики и лечения малярии.

Личная
химиопрофилактика имеет в виду
предупреждение развития малярии у
здорового человека при его пребывании
в опасном по заболеваемости малярией
районе. Идеальное средство должно было
бы оказывать спорозоитоцидное действие.

Однако таких препаратов нет, поэтому
используют вещества, влияющие на
преэритроцитарные (первичные тканевые)
формы. Из таких препаратов был отмечен
хлоридин. Чаще всего, с целью личной
химиопрофилактики используют
гематошизотропные средства хингамин,
мефлохин, а также доксициклин1,
которые предупреждают наступление
приступов лихорадки.

Лечение
малярии обычно проводят с помощью
вводимых внутрь гематошизотропных
веществ, влияющих на эритроцитарные
формы плазмодиев (хингамин и др.).

При
лечении малярии, устойчивой к хингамину
и аналогичным препаратам, во многих
случаях хороший эффект дает применение
хинина, хлоридина, сульфаниламидов и
сульфонов.

Нередко
назначают комбинации противомалярийных
средств с разным механизмом действия.

При
быстро развивающейся малярии, особенно
при малярийной коме (осложнение
тропической малярии), гематошизотропные
вещества (например, хинин, хингамин)
обычно вводят парентерально в больших
дозах.

1 Применяют
также маларон (атоваквон прогуанил).

Радикального излечения только
гематошизотропные средства при трех-
и четырехдневной малярии не дают,
поскольку в связи с развитием
параэритроцитарных форм возможны
рецидивы заболевания. Поэтому с целью
профилактики отдаленных рецидивов
(межсезонная, или предэпидемическая,
химиопрофилактика) необходимо
дополнительно назначать препараты,
имеющие тропность к параэритроцитарным
формам (примахин).

Исключением является
тропическая малярия, плазмодии которой,
как уже отмечалось, не имеют в цикле
своего развития параэритроцитарных
форм. Исходя из этого, тропическую
малярию можно радикально вылечить одним
хлоридином.

Основная
задача общественной химиопрофилактики
(коллективная эпидемическая
химиопрофилактика) — предупреждение
передачи малярии от больного человека.
С этой целью назначают гамонтотропные
средства (примахин, хлоридин). В этом
случае в теле комара не образуются
спорозоиты.

Таким
образом, спектр противомалярийного
действия препаратов в значительной
степени определяет показания к их
применению.

Препараты

31.7. Средства, применяемые при лечении лейшманиозов

Возбудителем
балантидиаза является инфузория Balantidium
coli, поражающая
толстую кишку.

Лечение
балантидиаза осуществляется в основном
с помощью мономицина (см. главу 29.1),
тетрациклинов (см. главу 29.1), хиниофона
(см. главу 31.1).

Различают
кожный лейшманиоз (один из возбудителей
— Leishmania
tropica) и
висцеральный лейшманиоз (возбудитель
— Leishmania
donovani).

При
лечении висцерального лейшманиоза
(кала-азар) в нашей стране наиболее
широко применяют препарат пятивалентной
сурьмы солюсурьмин.

Вводят препарат парентерально. Большинство
больных переносят его хорошо. Из побочных
эффектов возможны тошнота, головная
боль, кожные высыпания, редко агранулоцитоз.
При передозировке солюсурьмина в
качестве его антидота может быть
использован унитиол.

Из
препаратов пятивалентной сурьмы при
лейшманиозе применяют также натрия
стибоглюконат. Вводят его внутримышечно
и внутривенно. Из отрицательных эффектов
могут возникать рвота, нарушение
аппетита, брадикардия, гипотензия,
загрудинные боли.

Следует
учитывать развитие устойчивости
лейшманий к препаратам сурьмы.

Оба
препарата сурьмы эффективны и при кожном
лейшманиозе.

Местное
лечение при кожном лейшманиозе заключается
в пропитывании инфильтратов раствором
акрихина.

Для
резорбтивного действия используют
антибиотик группы аминогликозидов
мономицин, обладающий высокой
противолейшманиозной активностью.
Наряду с эффективностью при кожном
лейшманиозе он характеризу- ется довольно
широким спектром антибактериального
действия.

Возбудителями
трипаносомоза являются Tripanosoma
gambiense и Tripanosoma
rhodesiense, вызывающие
сонную болезнь, а также Tripanosoma
cruzi, с
которой связана болезнь Чагаса.

Из
органических препаратов мышьяка при
сонной болезни (распространена в Южной
Африке) применяют меларсопрол, который
хорошо проникает через гематоэнцефалический
барьер и является препаратом выбора
при лечении этого заболевания.

Кроме
того, используют ароматический диамидин
пентамидин и полианионное соединение
сурамин. Однако последние два препарата
не проникают в мозг, и поэтому их применяют
на ранних стадиях болезни, когда в
процесс еще не вовлечена ЦНС. Препараты
довольно токсичны и вызывают много
побочных эффектов.

При болезни Чагаса (Южная Америка)
применяют примахин (см. противомалярийные
средства), антибиотик пуромицин и ряд
других препаратов.

Препараты

Название

Средняя
терапевтическая доза для взрослых;
путь введения

Форма
выпуска

Хингамин
— Chingaminum

Внутрь,
внутримышечно и внутривенно 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25
г; ампулы по 5 мл 5% раствора

Хлоридин
— Chloridinum

Внутрь 0,01
г

Порошок;
таблетки по 0,005 и

0,01
г

Хинина
гидрохлорид —Chinini
hydrochloridum

Внутрь
0,25-0,5 г; подкожно 1
г; внутривенно 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25 и 0,05
г; ампулы по 1 мл 50% раствора

Примахин
— Primachinum

Внутрь 0,009
г

Таблетки
по 0,003 и 0,009
г

Метронидазол
Metronidazolum

Внутрь
0,25-0,5 г; интравагинально0,5 г

Таблетки
по 0,25 и 0,5
г; суппозитории и таблетки вагинальные
по 0,5
г

Хиниофон
— Chiniofonum

Внутрь 0,5
г

Порошок;
таблетки по 0,25
г

Эметина
гидрохлорид —Emetini
hydrochloridum

Подкожно
и внутримышечно

0,015
г

Порошок;
ампулы по 1 мл 1% раствора

Трихомонацид
Trichomonacidum

Внутрь
0,1-0,15 г; интравагинально0,05 г

Таблетки
и суппозитории вагинальные по 0,05
г

Мономицин
— Monomycinum

Внутрь
и внутримышечно 0,25
г; местно в виде 2-3% мази

Таблетки
по 0,25
г; флаконы по 0,25 и 0,5
г(растворяют перед употреблением)

Солюсурьмин
Solusurminum

Внутривенно
0,05-0,075 г

Ампулы
по 10 мл 20% раствора

Аминохинол
Aminochinolum

Внутрь 0,15
г

Порошок;
таблетки по 0,025 и

0,05
г

Адаптивная иммунотерапия

Под активной иммунотерапией рака понимают иммунизацию больного веществами, вызывающими иммунную реакцию, способную убить опухолевые клетки или замедлить их рост. Активная иммунотерапия включает назначение неспецифических стимуляторов иммунной системы, таких как вакцина БЦЖ и цитокины.

Вакцина БЦЖ

О противоопухолевом эффекте живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis (bacillus Calmette-Guerin — BCG) впервые сообщил Перл в 1929 г. В дальнейшем Mathe и соавт. показали в эксперименте, что введение БЦЖ животным с гемобластозами увеличивает выживаемость.

Иммунотерапевтическое действие БЦЖ заключается в активации макрофагов, Т- и В-, а также NK-лимфоцитов. Эта вакцина индуцирует опосредуемую интерлейкинами (ИЛ-4, ИЛ-1, ИЛ-10) местную иммунную реакцию II типа.

Однако клинические исследования, проведенные после появления работ этих авторов, не подтвердили эффективности системного введения БЦЖ при лечении больных различными опухолями, в частности лимфолейкозом, меланомой, раком легкого.

В настоящее время БЦЖ у онкологических больных применяют в двух случаях.

  • Для инстилляции в мочевой пузырь при лечении больных неивазивным раком мочевого пузыря: БЦЖ — самый эффективный препарат из вводимых в мочевой пузырь с профилактической целью при неинвазивном раке мочевого пузыря (Та и Т1 — поверхностный рак). Она позволяет уменьшить частоту рецидивов на 38%. Это единственный препарат, разрешенный для интравезикального лечения рака in situ, позволяющий достичь клинического эффекта у 72% больных (эффективность химиотерапии не превышает 50%). Механизм противоопухолевого действия БЦЖ при местном применении неясен, хотя показано, что он вызывает воспалительную реакцию. К побочным эффектам такой терапии относят дизурию, гематурию, незначительное повышение температуры тела, частое мочеиспускание и (редко) сепсис.
  • Для обкалывания кожных метастазов меланомы: результаты наблюдений свидетельствуют о меньшей частоте развития меланомы у лиц, в детстве вакцинированных БЦЖ. Проведены многочисленные исследования адъювантной терапии БЦЖ на ранней стадии меланомы или приема вакцины внутрь либо обкалывания опухолевого очага при меланоме. Результаты колебались в значительных пределах, но обкалывание меланомы оказалось наиболее эффективным у больных с метастазами только в кожу.

Цитокины

Это водорастворимые белки, опосредующие взаимодействие между клеткой и внеклеточной средой как по аутокринному, так и паракринному механизму.

Они оказывают биологическое действие на многие ткани, но главным образом — на кроветворную ткань и иммунные клетки.

Цитокины могут как стимулировать, так и подавлять опухолевый рост — в зависимости от их концентрации, типа опухоли и стадии опухолевого процесса.

Некоторые из цитокинов, по-видимому, найдут применение в лечении опухолей.

Интерфероны — семейство белков, синтезируемых иммунной системой в ответ на вирусную инфекцию. Они оказывают противовирусное, антибактериальное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. Противоопухолевый эффект обусловлен прямой цитотоксической активностью, модуляцией экспрессии онкогенов и усилением цитотоксической активности NK-лимфоцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Существуют данные о клиническом применении интерферонов при гемобластозах и солидных опухолях.

Интерферон альфа (ИФН α) служит препаратом выбора при волосатоклеточном лейкозе, он позволяет достичь нормализации картины крови у 90% больных, а нормализации картины костного мозга — у 40%. Частичный эффект, длительность которого обычно составляет 6-8 мес, отмечают у 10-20% больных раком почки.

Есть сообщения также о достижении длительной ремиссии. Монотерапия ИФН а оказывает умеренный противоопухолевый эффект при меланоме, но при комбинировании с химиотерапией (например, дакарбазином) она оказывается эффективной у 20% больных.

ИФН β (интерферон бета-1а и интерферон бета-1b) и ИФН γ (интерферон гамма) не получили широкого клинического применения, хотя они обладают некоторой противоопухолевой активностью. К побочным эффектам интерферонов относят гриплоподобный синдром (более чем у 90% больных), анорексию, повышенную утомляемость, повышение активности аминотрасфераз в сыворотке крови, миелосупрессию и депрессию (более чем у 15% больных).

Интерлейкины. ИЛ-2 (интерлейкин-2) — лимфокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами. Он усиливает пролиферацию лимфоидных клеток, миграцию лимфоцитов из крови. Противоопухолевая активность ИЛ-2 проявляется в лизисе «свежих» опухолевых клеток, регрессии отдаленных метастазов при опухолях у мышей и высвобождении других цитокинов.

Системное назначение больших доз ИЛ-2 вместе с лимфокин-активированными клетками-киллерами (ЛАК-клетками) или без них оказывает клинический эффект у небольшой части больных раком почки (5-15%) и осложнившейся метастазами меланомой (менее чем у 15%).

ИФН α стимулирует пролиферацию лимфоцитов. В настоящее время изучают эффективность сочетанной терапии ИФН α и ИЛ-2 при раке почки и меланоме. Токсическое действие этих средств зависит от их дозы и проявляется гриппоподобным синдромом, сонливостью и анемией.

Но нередко выявляют также неврологические и психические нарушения (спутанность сознания, галлюцинации и др.), повышение проницаемости капилляров, выраженную артериальную гипотензию и нарушение ритма сердца (летальность, связанная с токсическим действием этих средств достигает 10%).

Фактор некроза опухолей играет важную роль в качестве медиатора при стрессовых состояниях, кахексии и септическом шоке. Его синтезируют главным образом моноциты, активированные макрофагами и Т-лимфоцитами.

Фактор некроза опухоли индуцирует экспрессию HLA классов I и II, а также молекул клеточной адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов и накопление их в месте внедрения антигена. Изучено действие фактора некроза опухоли при ряде опухолей, в частности при осложненных метастазами меланоме и саркомах.

Эффект отмечен лишь в 5% случаев. Системное назначение этого фактора ограничивают токсические эффекты, включая острую лихорадку, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови, неврологические нарушения (энцефалопатию) и снижение функций почек.

Местное применение (путем внутрибрюшинного введения, инстилляции в мочевой пузырь, обкалывания опухолевого очага) дало более обнадеживающие результаты и послужило основанием для лечения больных с рецидивными саркомами или меланомой с транзитными метастазами конечности гипертермической регионарной перфузией раствором, содержащим фактор некроза опухоли а, мелфалан и ИФН γ.

Рекомбинантный эритропоэтин. Эпоэтин бета (эритропоэтин человека рекомбинантный) — гемопоэтический цитокин, обычно назначаемый подкожно. Результаты многочисленных рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний с применением плацебо подтвердили эффективность применения этого препарата при анемии и повышенной утомляемости у больных раком.

Повышение концентрации гемоглобина (до 120 г/л и более) коррелировало с улучшением общего состояния и активности больных (качество жизни) независимо от схемы химиотерапии и динамики опухолевого процесса.

Необходимость в гемотрансфузиях возникала реже. Препарат больные переносят хорошо. К побочным эффектам относят болезненность в месте инъекции и повышение АД. Противоречивые результаты были получены у больных с плоскоклеточным раком, локализованным в области головы или шеи, которым проводили лучевую терапию.

У получавших эпоэтин бета (эритропоэтин человека рекомбинантный) безрецидивная выживаемость оказалась ниже. Однако методологические особенности этого клинического исследования затрудняют интерпретацию результатов.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человеческий рекомбинантный] представляет собой цитокин, секретируемый преимущественно макрофагами, моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами.

Основной мишенью этого фактора, по-видимому, становятся поздние миелоидные клетки-предшественницы: наряду с регуляцией функций и продолжительности жизни зрелых нейтрофилов ГКСФ играет значительную роль в миелопоэзе.

Об этом свидетельствует тот факт, что подкожное введение ГКСФ сокращает период нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Однако этот эффект не коррелирует со снижением летальности от инфекционных осложнений или увеличением выживаемости.

При потенциально излечимых опухолях, например герминогенных опухолях, остром лейкозе и других, уменьшение дозы или отсрочка химиотерапии нежелательны, а после развития нейтропении с лихорадкой необходима вторичная профилактика ГКСФ.

Боль в костях — наиболее частый побочный эффект этого препарата, возникающий приблизительно у 30% больных, но ее легко устранить обычными анальгетиками. Во всех остальных случаях у взрослых больных дозу химиопрепаратов следует уменьшить.

Целесообразность назначения ГКСФ при нейтропении с лихорадкой изучали в ряде исследований. Четкой корреляции между длительностью нейтропении и клиническим улучшением не было. ГКСФ играет роль также в лечении гемобластозов: его используют для мобилизации стволовых кроветворных клеток, затем трансплантируемых больному.

Клеточный иммунный ответ играет ключевую роль в отторжении перевиваемых опухолей из аллогенных и сингенных тканей. Это обстоятельство дает основание использовать клетки с противоопухолевой активностью в лечении больных раком. Этот метод лечения известен как адаптивная иммунотерапия.

Разработано несколько способов получения клеток с противоопухолевой активностью. Наиболее известный из них заключается в инкубации лимфоцитов, взятых из крови человека, с ИЛ-2. Это дает возможность получить лимфокин-активированные клетки-киллеры (ЛАК-клетки), способные лизировать свежие клетки опухоли.

Точный механизм распознавания и деструкции опухоли ЛАК-клетками еще не разгадан. Исследования на животных сначала дали основание предположить, что введение ЛАК-клеток усиливает действие ИЛ-2. Однако последующие клинические исследования, выполненные на больных метастатическим раком почки и меланомой, показали, что сочетанное лечение их ИЛ-2 и ЛАК-клетками не имеет преимуществ перед монотерапией ИЛ-2.

Противоопухолевые вакцины

Вакцина против вируса гепатита В (HBV) — эффективное и широко применяемое средство при печеночно-клеточном раке.

Идут работы по разработке вакцины против вируса Эпстайна-Барр (EBV), с которым тесно связано развитие лимфомы Беркитта, лимфогранулематоза и рака носоглотки.

Планируют проведение исследований по созданию противоопухолевой вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и ретровируса Т-клеточного лейкоза (HTLV).

Концепция создания вакцин для лечения опухолей невирусного происхождения более сложна. Теоретически опухолевые клетки или экстракты, получаемые из них, можно использовать в качестве вакцин, направленных на усиление гуморального или клеточного иммунного ответа (например, В- или Т-клеточного) на специфические опухолевые антигены, а не для индукции профилактического противоопухолевого иммунитета.

Образующиеся противоопухолевые антитела убивают опухолевые клетки, связываясь с комплементом или оказывая цитотоксическое действие, а активация цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих антигены на поверхности опухолевых клеток, индуцирует специфический цитолиз.

Эффективность иммунизации зависит от полноценного представления опухолевых антигенов на молекулах HLA классов I и II специализированных антиген-представляющих клеток, в частности дендритных. Однако во многих опухолевых клетках, по-видимому, действуют механизмы, направленные на то, чтобы затруднить иммунное распознавание (например, путем уменьшения экспрессии молекул HLA класса I).

В настоящее время ведут клинические испытания противоопухолевых вакцин при меланоме, раке толстой кишки, раке молочной железы и простаты. Предварительные результаты показали, что активная иммунизация может помочь больным с высоким риском рецидива опухоли, а также после хирургического лечения, когда основную массу опухоли удается удалить.

Большинство клинических исследований противоопухолевых вакцин было выполнено у больных с далеко зашедшими формами рака, рефрактерными к традиционным методам лечения, которые, вероятно, имели уже ту или иную степень иммуносупрессии.