Трижды негативный рак молочной железы

0
17

Что такое HER2 ?

У около 10-25% женщин, страдающих раком железы, диагностирован подтип рака молочной железы, известный как тройной негативный рак. Такое название этот тип рака получил, потому что он является отрицательным для 3 клеточных маркеров, которые исследуются при раке молочной железы.

Как подгруппа рака молочной железы, трижды негативный рак обладает многими уникальными особенностями, такими как: раннее начало, более интенсивное течение болезни и иногда резистентность к некоторым из наиболее эффективных методов лечения других видов рака молочной железы.

Несмотря на эти общие характеристики, все же существуют большие отклонения у разных пациенток. Как правило, все пациентки с трижды негативным раком молочной железы, разделены на 7 подгрупп заболеваний, которые отличаются по своим характеристикам.

Ранее, несмотря на такие вариации, лечение для большинства пациенток с трижды негативным раком, а также других пациенток с диагнозом рак молочной железы, существенно не отличалось. В настоящее время, технология геномного анализа приближает нас к тому дню, когда каждую женщину с трижды негативным раком молочной железы будут лечить индивидуально, применяя прогрессивную иммунотерапию и другие методы лечения.

Профессор Тамар СафраПроф. Тамар Сафраонколог, ведущий израильский специалист по лечению рака молочной железы и органов репродуктивной системы женщины.

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – одна из разновидностей онкологической патологии, что имеет большую злокачественность и стремительное развитие. Название данный вид заболевания получил по причине отсутствия на поверхности раковых клеток рецепторов эстрогена, прогестерона и мембранного белка HER-2.

Очень часто тройной негативный рак развивается у молодых женщин, при обследовании врачи обнаруживают опухоли большого размера (более трех сантиметров) в груди, а также метастазы в лимфатических узлах.

Чтобы понять природу HER2, следует узнать о рецепторах и факторах роста.

  • Рецепторы – это определенные белки, которые есть на оболочке клеток или внутри их. Другие белки или химические соединения, которые есть в теле, могут прикрепляться к этим рецепторам, чтобы провести изменение внутри клетки (например, спровоцировать ее восстановление или воспроизводство).
  • Факторы роста – это химические соединения, которые прикрепляются к рецепторам и стимулируют рост клеток.

HER2 (Neu, ErbB-2, CD340) — это мембранный белок на поверхности клеток молочной железы и желудка, так называемый рецептор эпидермального фактора роста EGFR/ErbB. Определение его количества играет важную роль в развитии и прогрессировании определённых агрессивных типов рака молочной железы. Этот белок является важным биомаркёром и терапевтической мишенью рака.

Ген HER2, известный также как c–erbB–2 или HER2/neu, впервые был обнаружен в нейробластоме крыс. Продуктом гена является трансмембранный гликопротеин HER2/neu, который является представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

С биологической точки зрения HER2-позитивная опухоль характеризуется:

  • крайне агрессивным течением,
  • коротким безрецидивным периодом,
  • высокой частотой рецидивов после проведенного лечения,
  • уменьшением продолжительности жизни пациента.

Адъювантная терапия HER-положительного рака молочной железы

Сколько живут с раком груди? Одной из отличительных особенностей трижды отрицательного рака молочных желез, является комбинирование двух крайностей — плохой выживаемости и высокой степени чувствительности опухолевых клеток к воздействию цитостатиков.

У женщин с her2/new после проведения химиотерапевтического курса возрастает результативность значимой морфологической реакции, а так же, можно говорить о двух и даже трех летней выживаемости безрецидивного типа.

Вопрос подбора оптимальной формы лечения данного типа рака до сих пор остается актуальным, хотя в государственных клиниках уже принята  схема лечения таксанами и антрациклинами. Высокую эффективность показал терапевтический курс, состоящий из препаратов «Доксорубицин», «Доцетаксел» и « Циклофосфамид». При таком способе частота полноценной морфологической регрессии составляет 42%.

Отдельно нужно сказать об использовании в лечении платиносодержащих препаратов. После приема таких лекарств, в организме женщины нарушается синтез ДНК структур, путем появления дополнительных межнитиевых сшивок.

Химиотерапия
Химиотерапия

Говоря о выживаемости после адъювантной терапии, необходимо упомянуть о проведении нескольких сравнительных анализов, которые наглядно продемонстрировали эффективность различных методов лечения при разных подтипах трижды негативного рака.

Оценивая их результаты, можно смело утверждать, что лечение адъювантной химиотерапией гораздо продуктивнее у женщин, которые еще не достигли возраста менопаузы. Отмечается повышение продолжительности жизни на 9% при оговариваемом сроке в 15 лет, с условием отсутствия рецидивов.

У женщинс эстрогеннегативным типом рака различия между общей и безрецидивной продолжительностью жизни выражены не так ярко. Поэтому, с учетом всего потенциала развития трипл-негативного рака грудных желез, самым перспективным для этого случая определен выбор усиленного режима химиотерапии и сокращение разрывов между лечебными подходами.

Герцептин — первый таргетный препарат, разработанный для лечения больных

более 10 лет назад.

Процесс производства герцептина начинается с иммунизации мышей фрагментом HER-2-белка, отбора антителопродуцирующих В-лимфоцитов мышей и слияния последних с бессмертными клетками миеломы.

В результате образуются клеточные гибриды, которые могут бесконечно пассироваться в условиях лаборатории и служить неограниченным, хорошо воспроизводимым источником выработки антител.

При введении человеку такие моноклональные антитела (МКАт) вызывают реакцию иммунного отторжения. Для предотвращения иммунологической реакции методом генной инженерии наиболее активную часть мышиного антитела «вырезают» и встраивают в каркас человеческого антитела, в результате получается химерный гибрид с содержанием специфического мышиного фрагмента не более 5%, что позволяет исключить реакцию отторжения (рис. 5).

Рис. 5. Строение гуманизированного МКАт к HER-2 — герцептина.

В результате введения герцептина блокируется путь HER-зависимого сигнального каскада, приводящего к инициации клеточного деления, поддержанию жизнеспособности клеток, инвазии, метастазированию и клеточному делению.

Кроме того, препарат обладает антиангиогенной активностью, ингибирует синтез TGF-p, ангиопоэтина-1, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и, возможно, VEGF. Кроме того, описана индукция герцептином синтеза тромбоспондина-1 (ингибитор ангиогенеза).

В 1998 г. герцептин был зарегистрирован в качестве противоопухолевого препарата для лечения HER-позитивного метастатического РМЖ, сначала во 2-3-й линии лечения метастатического рака молочной железы, затем как компонент 1-й линии терапии в комбинации с паклитакселом (исследования HO648g и HO649g).

Следующим важным этапом стала регистрация в 2006 г. герцептина в качестве первого таргетного прапарата, одобренного для использования в адъювантном режиме у больных РМЖ. В основу регистрации препарата легли результаты исследования HERA (с включением 5081 больного) и исследований NSABP B-31 и NCCTG N9831 (3500 пациенток).

операция ± лучевая терапия; как минимум 4 курса химиотерапии: антрациклины (максимальная кумулятивная доза не более 360 мг/м2 для доксорубицина или не более 720 мг/м2 для эпирубицина) и/или таксаны или CMF.

При наличии положительного рецепторного статуса больным назначали эндокринотерапию в течение 5 лет. Больные были рандомизированы на 3 группы: 1694 пациентки получали герцептин в течение 1 года, 1694 — герцептин в течение 2 лет и 1693 пациентки составили группу контроля (рис. 6).

Рис. 6. Дизайн исследования HERA.

Средний возраст пациенток 49 лет, 2/3 больных имели метастазы в подмышечных лимфатических узлах, у 48% женщин обнаружены негативные в отношении гормональных рецепторов опухоли. Обязательным условием включения больных в исследование HERA было сохранение фракции выброса левого желудочка на уровне 45% и более (по данным эхокардиографии или MUGA).

В группе терапии герцептином было зафиксировано 127 неблагоприятных исходов против 220 в группе наблюдения (табл. 7).

Таблица 7. Исследование HERA: частота неблагоприятных исходов

Исход Группа наблюдения, число больных (%) Группа герцептина, число больных (%)
Локальный рецидив 37 (2,2) 17 (1,0)
Регионарный рецидив 13 (0,8) 10 (0,6)
Отдаленные метастазы 154 (9,1) 85 (5,0)
В том числе в:
мягкие ткани 19 (1,1) 6 (0,3)
кости 38 (2,2) 24 (1,4)
ЦНС 15 (0,9) 21 (1,2)
другие органы 82 (4,8) 34 (2,0)
Контралатеральный РМЖ 7 (0,4) 6 (0,4)
Метахронный рак (кроме рака второй молочной железы) 6 (0,4) 3 (0,2)
Смерть от различных причин, включая РМЖ 37 (2,2) 29 (1,7)

В исследовании HERA показано, что использование герцептина статистически значимо снижало риск развития отдаленных метастазов и тем самым увеличивало выживаемость без признаков заболевания. При применении герцептина не было отмечено случаев смерти от кардиологических причин;

Полученные данные об эффективности и безопасности применения герцептина у больных с ранними стадиями рака молочной железы были подтверждены дальнейшими исследованиями: N9831 под руководством Североамериканской центральной группы по лечению рака (NCCTG) и BCIRG006, проведенное Международной исследовательской группой по изучению РМЖ.

Оба исследования показали, что добавление герцептина к адъювантной терапии (одновременно или в последовательном режиме) при HER-2-положительном РМЖ снижает риск рецидива заболевания на 30% и обеспечивает 5-летнюю выживаемость без признаков прогрессирования болезни более 80% больных.

Таким образом, герцептин является современным безопасным обязательным компонентом адекватной адъювантной терапии HER-2-положительного рака молочной железы, достоверно снижающим риск возникновения рецидивов заболевания и увеличивающим не только длительность безрецидивного периода, но и качество жизни пациенток.

Как уже говорилось, трижды негативный тип рака молочной железы не содержит эстроген или рецепторы прогестерона и HER2 рецепторы, поэтому препараты против этих рецепторов не являются эффективными, по сравнению с другими типами.

Так, например, часто используемые препараты для лечения рака молочной железы, Аромазин, Аримидекс или Фемар, предназначены предотвращать создание эстрогена путем ингибирования белка, который его производит — ароматазы.

Эта группа препаратов называется ингибиторами ароматазы и она не является эффективной для лечения трижды отрицательного типа рака, опухоли которого не поглощают эстроген. Этот вид терапии, основой которого является изменение активности гормонов, называется эндокринная терапия.

Другим препаратом, который также неэффективен при тройном отрицательном раке молочной железы, по той же причине, является Герцептин. Этот препарат работает конкретно на рецепторе HER2.

За исключением этих различий, терапевтический подход к тройному отрицательному раку молочной железы почти идентичен таковому при других формах рака молочной железы: хирургическое вмешательство будет предпочтительным, после чего следует лучевая терапия и химиотерапия. Тем не менее, важно отметить, что курс химиотерапии полезен даже до операции.

Пациенткам с тройным негативным раком груди, опухолью более 0,5 см или инфицированными лимфатическими узлами часто рекомендуется послеоперационная химиотерапия из-за повышенного риска рецидива и отсутствия терапии HER2 или гормонов.

3 исследования с участием 6644 пациенток показали преимущество послеоперационной химиотерапии, в виде снижения риска рецидива и смертности. Наиболее распространенными химиотерапиями для этого лечения являются антрациклиновая и таксановая химиотерапия, которые проявили значительную активность при трижды негативном раке в ряде клинических испытаний в прошлом.

Иммунотерапия (иммунологическое лечение) — это препараты, которые улучшают естественный иммунный ответ организма на раковые опухоли, обычно путем улучшения обнаружения опухолей иммунной системой. Иммунотерапия работает против специфических механизмов камуфляжа на раковых клетках, поэтому клетки, которые не используют эти механизмы, устойчивы к иммунотерапии.

Важность  увеличения жизненного срока после лечения трижды негативного рака молочной железы

Ген HER2, влияет на продукцию белка HER2, считается протоонкогенам.

Не смотря на то, что белок в норме выполняет функцию регуляции, минимальное отклонение в  генах HER2 может стать пусковым  фактором к возникновению опухоли, вот почему в диагностике рака важен показатель статуса HER2.

Благодаря достижениям современной молекулярной биологии и биотехнологий мы сегодня имеем возможность по-новому лечить злокачественные новообразования.

Наиболее популярным таким препаратом считается Трастузумаб (герцептин). Он обладает сильным противоопухолевым действием, блокирует активность рецепторов, также стимулирует иммунный ответ.

Трижды негативный рак молочной железы

Сегодня это дает нам новые возможности прогнозирования течения заболевания, а также выбора обоснованной, рациональной и узко индивидуализированной терапии.

В течение нескольких последних лет проводятся исследования, которые позволят выявить возможность применения антиогинезных угнетающих веществ в терапии трпл-рака молочных желез. Пациентки, которые вошли в центральную группу, в качестве дополнения к основному лечению антрациклинами, получают «Бевацизумаб» на протяжении всего курса химиотерапии.

А значит, для эффективного повышения порога выживаемости при типл-раке молочной железы – наиболее оптимально подходит стратегия индивидуализации по максимальным клиническим показателям. Однако никаких типизированных специфических рекомендаций общего порядка не существует, и  это онкологическое заболевание все еще характеризуется достаточно высоким процентом смертности.

Негативный рак молочной железы лечится несколькими методами, главным из которых является хирургическое вмешательство. Врач может использовать различные методики в зависимости от степени распространенности патологического процесса, наличия метастаз и так далее.

При распространении патологии производится квадрантэктомия – удаление новообразования с четвертой частью молочной железы. Нередко медики прибегают к полному удалению молочной железы. Если это сделано на ранней стадии заболевания, то прогноз будет хорошим.

В онкологии применяют и другие методы и технологии. Если новообразование неоперабельное, проводят лучевое облучение, радиотерапию.

Химиотерапия может оказаться эффективной при лечении рака, врач подбирает цитостатики, которые способны справиться с новообразованием. Если первый курс химиотерапии оказался неэффективным, медики меняют препараты, добавляют новые компоненты.

Трижды негативный рак при беременности имеет несколько путей решения:

  1. Откладывание лечения до момента родов, при этом риск возникновения смертельного исхода женщины очень высок.
  2. Прерывание беременности и проведение полного лечения женщины.

Обнаружение у пациентки трижды негативной формы рака молочных желез требует быстрого подбора методов, направленных на уничтожение основной опухоли и метастатических очагов. Тактика ведения каждой больной определяется индивидуально, учитывается агрессивный рост и низкая чувствительность неоплазии к химиотерапевтическим препаратам. Терапевтическая схема назначается консилиумом специалистов и представляет комбинированный вариант радикального лечения, в который входят:

  • Хирургическое удаление опухоли. Как правило, выполняют радикальную мастэктомию с полным удалением молочной железы и регионарных лимфатических узлов, обычно пораженных раковыми метастазами. Такая операция относится к разряду травматичных, но снижает вероятность рецидива.
  • Лучевая терапия. Воздействие на ложе опухоли и региональные пути оттока лимфы радиационными лучами дает возможность уничтожить малигнизированные клетки, которые могли остаться после проведения операции. Участки облучения и терапевтические дозы определяет радиолог с учетом данных, полученных на диагностическом этапе.
  • Химиотерапия. Из-за отсутствия рецепторов к эпидермальному онкопротеину и половым гормонам такой рак отличается низкой чувствительностью к традиционной гормональной и таргетной терапии. Для лечения пациенток обычно применяют полихимиотерапию. Проведение генопрофилирования позволяет более точно подбирать препараты.

При выявлении у пациентки трижды негативного рака молочных желез требуется быстрый подбор методов для уничтожения опухоли и метастатических очагов. Следует учесть, что опухоль характеризуется агрессивным ростом и низкой чувствительностью к химиотерапевтическим препаратам. Для лечения применяются хирургический, лучевой, химиотерапевтический методы лечения.

Хирургическое лечение заключается в выполнении радикальной мастэктомии – при этом удаляются:

  • молочная железа;
  • регионарные лимфатические узлы, так как они зачастую поражены раковыми метастазами.

Обратите внимание

Оперативное вмешательство при трижды негативном раке молочной железы является травматичным, но оно снижает вероятность рецидива.

Лучевая терапия применяется в послеоперационном периоде. Ее задача – уничтожить раковые клетки, которые могли остаться в организме после проведения операции. Во время сеансов лучевой терапии воздействуют на ложе опухоли (место в тканях, в котором она находилась) и региональные пути оттока лимфы.

Химиотерапию при лечении таких больных обычно проводят с применением нескольких химиопрепаратов.

Так как у клеток трижды негативного рака молочной железы отсутствуют рецепторы к половым гормонам, он отличается низкой чувствительностью к традиционной гормональной терапии.

Пациенткам с этим заболеванием обычно назначают комбинацию хирургического вмешательства, облучения и химиотерапии.

Лечение чаще всего начинается с хирургической резекции. Однако, ввиду высокой агрессивности опухоли, перед хирургическим лечением женщине может потребоваться предоперационная (так называемая неоадъювантная) химиотерапия.

Чтобы оценить эффективность неоадъювантного лечения, врачи исследуют ткани, удаленные в ходе операции, и выясняют, остались ли в них активные раковые клетки. Отсутствие таких клеток свидетельствует о полном патологическом ответе.

Узнать точную цену на лечение

Дифференциальная диагностика

Крайне агрессивный характер опухолевого процесса при ТНРМЖ обуславливает важность раннего выявления неоплазий. Задачами диагностического этапа являются оценка размеров и локализации новообразования, подтверждение его морфологических и иммуногистохимических особенностей, обнаружение регионарных и отдаленных метастатических очагов. Пациентке рекомендованы следующие исследования:

  • УЗИ груди и маммография. Первичные методы диагностики позволяют определить в молочной железе объемное образование, получить данные о его размерах и расположении, обнаружить метастазы в аксиллярных лимфоузлах. Результаты, полученные с помощью сонографии и рентгенографии, неспецифичны и соответствуют признакам других злокачественных опухолей. ТНРМЖ можно заподозрить по большим размерам неоплазии (3-5 см и более).
  • Цитологическая и иммуногистохимическая диагностика. Является вторым этапом обследования при подозрении на трижды негативный опухолевый процесс. Материал для исследования получают с помощью пункционной или трепан-биопсии. При микроскопии в препарате определяются преимущественно низкодифференцированные клетки. Иммуногистохимический анализ показывает, что на их мембранах отсутствуют эстрогенные, прогестероновые и HER-2-рецепторы.

После лабораторного подтверждения диагноза назначают инструментальные методы для выявления метастазов в других органах (МРТ, КТ, рентгенографию грудной клетки в двух проекциях и др.). С помощью общеклинических и биохимических методов оценивают функциональное состояние различных систем. Заболевание дифференцируют с доброкачественными опухолями молочных желез и другими формами рака груди. К постановке диагноза привлекают онколога, при необходимости — терапевта, гастроэнтеролога, пульмонолога, гематолога, невропатолога, окулиста, нейрохирурга, анестезиолога-реаниматолога.

Первичная диагностика этого вида рака груди в Ассуте проводится по стандартной, отработанной программе. Пациентке назначаются:

  • осмотр маммолога
  • лабораторные анализы мочи и крови
  • маммография или УЗИ молочных желез
  • биопсия

Вид ракового новообразования определяется с помощью лабораторных исследований на рецепторы к гормонам:

  • прогестерону
  • эстрогену
  • белку HER2
маммография при раке трижды негативного рака молочной железы

Маммография в больнице Ассута

Трижды негативный рак молочной железы требует применения различных диагностических методов. Самым распространенным из них выступает маммография груди, что дает возможность определить любые изменения в органе, выявить уплотнения.

Если данные диагностические методики позволили определить онкологическое заболевание, проводят диагностику лимфаузлов методом УЗИ, рентгенографии, изотопного сканирования. Обязательным анализом является тест крови на онкомаркеры, а также на наличие рецепторов к гормонам прогестерон, HER-2 и эстроген. Всегда проводится цитологическое исследование выделяемого из соска.

Чтобы назначить правильное лечение, проводится дифференциальная диагностика. Врач дифференцирует патологию с такими заболеваниями, как гормональные нарушения, фиброаденома, ареолярный абсцесс, киста, внутрипротоковая папиллома.

Диагноз трижды негативного рака молочной железы ставят на основании жалоб пациентки, анамнеза (истории заболевания), результатов дополнительных методов обследования (физикальных, инструментальных, лабораторных).

Данные физикального обследования следующие:

  • при общем осмотре – при прогрессировании заболевания отмечается ухудшение общего состояния пациентки, бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек;
  • при локальном осмотре – определяются опухлость тканей молочной железы, симптом «лимонной корки», выделения из соска;
  • при пальпации (прощупывании) – выявляется чувствительное плотное объемное образование. Также обнаруживается увеличение подмышечных лимфатических узлов.

Обратите внимание

При метастатическом поражении выявляют нарушения со стороны пораженных органов – увеличение печенки, ослабление дыхания в легких, болезненность в суставах и другие.

При выполнении маммографии привлекают такие методы диагностики, как:

  • рентгеновская маммография – делают рентгенологические снимки молочной железы в двух или трех проекциях;
  • ультразвуковая маммография – при помощи ультразвука в тканях молочной железы выявляют объемное образование;
  • томосинтез – создается двухмерное изображение молочной железы, по нему оценивают строение ее тканей;
  • магнитно-резонансная ( МРТ-) маммография – метод томографического исследования молочной железы;
  • оптическая маммография – изучение состояния молочной железы с привлечением оптического оборудования.

ТНРМЖ можно заподозрить по большим размерам новообразования (3-5 см и более).

Лабораторные методы обследования являются определяющими в диагностике трижды негативного рака молочной железы. Это:

  • общий анализ крови – про наличие злокачественной опухоли сигнализирует значительное увеличение СОЭ. При прогрессировании заболевания определяются признаки анемии – уменьшение количества эритроцитов и гемоглобина;
  • цитологическое исследование – под микроскопом изучают биоптат, в нем определяют атипичные клетки (преимущественно низкодифференцированные);
  • иммуногистохимический анализ – при его проведении определяется, что на мембранах опухолевых клеток отсутствуют эстрогенные, прогестероновые и HER-2-рецепторы.

Для выявления метастазов обследуют другие органы и ткани при помощи таких методов, как:

  • рентгенография грудной клетки в двух проекциях;
  • компьютерная томография внутренних органов (КТ);
  • магнитно-резонансная томография внутренних органов (МРТ);
  • биохимический анализ крови;
  • общий анализ мочи

и другие.

В большинстве случаев (особенно при развитии осложнений) будут необходимы консультации терапевта, гастроэнтеролога, пульмонолога, гематолога, невропатолога, офтальмолога и нейрохирурга.

Дифференциальную диагностику трижды негативного рака молочной железы проводят с такими заболеваниями и патологическими состояниями, как:

  • доброкачественные новообразования молочной железы;
  • другие формы ее злокачественного поражения – в частности, наследственный и гормонозависимый рак;
  • некоторые формы мастопатии – изменения в тканях молочных желез, которые возникают на фоне гормонального дисбаланса.

Классификация

Систематизация форм трижды негативного рака молочных желез еще продолжается. Заболевание представлено несколькими подтипами, которые отличаются степенью агрессивности, но пока не выделены в самостоятельные клинические группы. Наиболее распространенной является классификация опухоли с учетом особенностей гистологического строения:

  • Базальноподобный ТНРМЖ. В 70-75% случаев рак является базальноподобным. Но эти термины не синонимичны, поскольку до 20% неоплазий с такой гистологией не относятся к категории трижды негативных.
  • Небазальноподобный ТНРМЖ. До 25% трижды отрицательных опухолей принадлежат к категории редких гистологических вариантов, таких как, например, плоскоклеточная и апокриновая карциномы.

Разновидность патологии зависит от присутствия чуткости раковых клеток к определенным составляющим лечения. В онкологии принято выделять следующие формы трижды негативного рака молочной железы:

  1. Люминальный А – раковое новообразование появляется во время менопаузы и имеет зависимость от эстрогена, поэтому может лечиться при помощи терапии гормонами.
  2. Люминальный В – злокачественная опухоль, что имеет чуткость к эстрогену и мембранному белку HER-2. Гормональной терапии опухоль плохо поддается, прогнозы обычно плохие.
  3. HER-2-позитивный – опухоль груди, которая восприимчива к эстрогену и выступает агрессивной формой заболевания.
  4. Базальноподобный — трижды негативный рак молочной, он самый злокачественный, прогноз имеет неутешительный.

Механизм HER2

Рак молочной железы в 25 % случаев характеризуется высокой экспрессией онкобелка HER2 вследствие  амплификации гена c–erbB–2.

Семейство EGFR, состоит из 4 –х тирозинкиназных рецепторов (ТК): HER1, HER2, HER3, HER4.

Все рецепторы имеют:

  • внеклеточный домен для связывания с молекулами,
  • трансмембранный домен для дальнейшей передачи сигнала,
  • внутриклеточный домен, который активирует ряд сигнальных каскадов.

Реализация этих этапов приводит к прогрессированию злокачественной опухоли. На данный момент известно более 10 лиганд, который связывается с HER1, HER3, HER4, за исключением HER2, лиганды которых не идентицифицированы. Этот рецептор обладает способностью передавать сигналы в ядро клетки без участия внешних молекул.

Стимуляция этого рецептора приводит к запуску транскрипционных механизмов, что ускоряет пролиферацию и рост клеток.

Поскольку на поверхности раковых клеток при трижды отрицательных объёмных образованиях отсутствуют специфические рецепторы к женским половым гормонам и онкопротеину, механизм их роста отличается от патогенеза других форм рака, не связан с циклическими изменениями в женском организме.

Вероятнее всего, развитие неоплазии обусловлено подавлением процессов апоптоза (запрограммированной гибели клеточных структур) и опухолевой супрессии. По данным исследований, у больных с трижды негативными новообразованиями инактиварован белок GDF11, обладающий супрессорным эффектом.

По пока непонятным причинам созревание протеина в атипичных клетках останавливается, и он накапливается в неактивной форме. Это способствует быстрому неконтролируемому росту злокачественного образования с низкой дифференциацией клеток и их диссеминацией по организму. Самый частый вид ТНРМЖ — низкодифференцированная протоковая карцинома.

На пути к выздоровлению

Операбильное лечение рака груди
Операбильное лечение рака груди

Лечение этой страшной болезни может проходить тремя путями:

  1. хирургическим;
  2. химиотерапией;
  3. лучевой терапией.

Рассмотрим каждое из них подробнее.

  • Хирургическое. Как правило, лечение такого рака начинают с удаления опухоли хирургическим путем. Это делают люмпэктомией (то есть, удалением опухоли и окружающих тканей) либо мастэктомией (частичным либо полным удалением груди).
  • Лучевая терапия. После того, как трижды негативный рак молочной железы подвергся хирургическому вмешательству, в значительном количестве случаев дальше лечение продолжается облучением ложа опухоли и региональных путей лимфооттока, дабы уничтожить оставшиеся раковые клетки.
  • Химиотерапия. Поскольку в этой опухоли нет рецепторов ЭР, РП и HER2, то применять гормональное лечение и таргетную терапию, которая направлена на блокирование рецептора HER2, при таком заболевании нецелесообразно. Поэтому единственным вариантом лечения в этой ситуации является именно химиотерапия. Причем, системная. Это означает, что когда препарат, который вводят в организм, попадает в кровоток, он проходит по всем частям тела и уничтожает раковые клетки, которые способны распространиться за пределы молочной железы.

Химиотерапия этого рака, равно как и при остальных видах онкологии молочной железы, дается пациенткам циклами. То есть, период, во время которого вводят в организм препараты, чередуется с периодом, когда в их применении  наступает перерыв. В это время показатели крови успевают восстановиться.

Лечение трижды негативного рака молочной железы при помощи химиотерапии, как правило, продолжается от нескольких месяцев до года. Срок будет зависеть от принимаемых пациенткой препаратов и от того, как он их переносит в процессе лечения.

С рассматриваемым видом рака можно связать и «ренессанс» цисплатины. Это препарат, который практически повсеместно применялся в восьмидесятых прошлого века для спасения от этого заболевания. В последние три десятилетия его применение ограничили при лечении пациенток со страшным диагнозом — рак молочной железы (или как его называют иногда обыватели — грудной рак).

И все же, со временем, были собраны весомые доказательства того, что использование цисплатины при ТН опухолях более чем эффективно. Поэтому препарат был возвращен в арсенал других лекарств, которые применяют при излечении от рака молочной железы.

Осложнения

При несвоевременном лечении у онкобольного развивается раковая кахексия, накопление жидкости в плевральной полости, внутренние кровотечения, расстройства ЦНС. Нередко наблюдается развитие слепоты, печеночной недостаточности.

Описываемая патология – одна из самых неблагоприятных разновидностей злокачественных опухолей, которые очень часто сопровождаются осложнениями. Наиболее типичными из них являются:

  • метастазирование – занесение раковых клеток током крови или лимфы в другие органы и ткани с образованием вторичных метастатических опухолевых очагов;
  • раковая интоксикация – отравление организма продуктами жизнедеятельности и распада раковых клеток;
  • раковая кахексия – крайнее истощение пациента;
  • гидроторакс – появление жидкости в плевральной полости;
  • легочные кровотечения;
  • грубые нарушения со стороны центральной нервной системы – парезы, параличи и другие;
  • печеночная недостаточность;
  • слепота.

Также осложнения могут развиться как результат применяемых методов лечения.

Осложнения лучевой и химиотерапии, которые могут наблюдаться, это:

  • нарушения со стороны кожных покровов – сухость, зуд, шелушение;
  • нарушения из-за сбоев пищеварения – тошнота и рвота;
  • остеопороз – вымывание солей кальция из костных структур, из-за чего усиливается их ломкость;
  • тромбообразование – формирование сгустков в кровеносных сосудах, связанное с нарушением свертывающей системы крови;
  • выпадение бровей и волос.

Во время операции по удалению опухоли могут быть повреждены лимфатические пути. Следствием этого являются:

  • лимфорея – вытекание лимфы из лимфатических сосудов;
  • создание препятствия для оттока лимфы;
  • лимфостаз – застой лимфы в тканях, связанный с нарушением ее оттока.

У многих пациенток развиваются психические нарушения:

  • депрессивное состояние;
  • замкнутость;
  • навязчивый страх смерти.

Трижды негативный рак молочной железы

Трижды негативный рак грудных желез — один из самых неблагоприятных видов злокачественных неоплазий. Его основным осложнением является быстрое метастазирование с развитием вторичных очагов в различных органах.

Переход заболевания в терминальную стадию сопровождается раковой кахексией и, в зависимости от локализации метастазов, накоплением жидкости в плевральной полости, легочными кровотечениями, грубыми расстройствами со стороны ЦНС, печеночной недостаточностью, слепотой и др.

Причины развития рака

Развитие трижды негативного рака молочной железы отличается от роста и развития других раковых опухолей данного органа – в данном случае раковые клетки не имеют специальных рецепторов к женским половым гормонам и онкопротеину.

Наиболее вероятен следующий путь развития опухоли. В норме в организме гибель клеточных структур запрограммирована – это избавляет его от старых, больных или ущербных клеток. В том числе запрограммированной является так называемая онкосупрессия – подавление атипичных клеток, которые по своей сути являются ущербными.

Трижды негативный рак возникает в том случае, когда механизмы избавления от атипичных клеток нарушаются. Онкосупрессию осуществляет специальный белок под маркировкой GDF11. По непонятным причинам его созревание в атипичных клетках в какой-то момент останавливается, и он накапливается в неактивной форме, то есть, уже не может подавлять рост и развитие этих клеток.

Обратите внимание

Самым частым видом ТНРМЖ является низкодифференцированная (с низкой «специализацией» клеток) протоковая карцинома.

Различают несколько видов описываемого заболевания, которые характеризуются разной степенью агрессивности. Они отличаются клеточным строением. Это такие виды трижды негативного рака молочной железы, как:

  • базальноподобный. Эта разновидность встречается в 70-75% всех случаев описываемого заболевания;
  • небазальноподобный. Данный вид патологии развивается в 25% всех случаев данной патологии.

Причины ТНРМЖ

Заболеть трижды негативным раком молочной железы может любая женщина. Однако исследователи полагают, что чаще всего болезнь встречается у следующих категорий пациенток:

  • Молодые женщины. Этот рак обычно обнаруживают у женщин младше 50 лет. Рак груди других видов в основном диагностируют после 60 лет.
  • Женщины афроамериканского или латиноамериканского происхождения. У азиаток и белых женщин нелатиноамериканского происхождения это заболевание отмечается реже.
  • Женщины с мутацией BRCA1. Примерно 70% пациенток с данной генетической мутацией болеют этим видом рака.

Данный вид рака сопровождается теми же симптомами, что и другие опухоли груди. Единственной отличительной особенностью является более быстрый рост новообразования.

Единой теории возникновения этой формы злокачественных неоплазий пока не существует. С наибольшей вероятностью её развитие является результатом генетических аномалий. О наследственной природе неопроцесса свидетельствуют данные многолетних статистических наблюдений, проводимых специалистами в сфере онкологической маммологии, и исследования структуры ДНК:

  • Наличие рака груди в роду. При трижды негативном раке молочной железы корреляция между заболеваемостью и сведениями о злокачественных неоплазиях грудных желез у родственников наиболее заметна. Эта форма рака принадлежит к категории так называемых семейных опухолей.
  • Распространенность в отдельных этногруппах. Трипл-отрицательный рак груди чаще встречается у женщин негроидной расы, особенно афроамериканцев. Это может свидетельствовать об активности определенных наследуемых генов.
  • BRCA мутации. У пациенток с трижды негативным новообразованием часто определяются мутации в BRCA-1 гене. Этот участок ДНК является онкосупрессорным и в норме отвечает за синтез защитных факторов, предотвращающих малигнизацию клеток.
  • Активный онкоген FAM83B. По наблюдениям американских ученых, избыточная экспрессия этого гена изменяет поведение нормальных клеток, вызывая в них проявление опухолевой активности. Удаление гена позволяет подавить пролиферацию клеток неоплазии.

Из других факторов, повышающих риск развития трижды отрицательной опухоли молочной железы, онкомаммологи отмечают длительный неконтролируемый прием оральных контрацептивов, радиационные воздействия при лучевой терапии некоторых заболеваний, травмы грудной железы. Прямой зависимости между этой патологией и дисгормональными состояниями не выявлено.

Точные причины развития ТНРМЖ в онкологии неизвестны. Предполагается, что это зависит от гормональных нарушений в организме, которые проявляются в период менопаузы, раннего полового созревания. Чаще всего болеют пациентки с наследственной предрасположенностью, а также те, кто длительное время употребляет гормональную контрацепцию, имел поздние роды, аборты или отсутствие в анамнезе беременности.

Также заболевание может развиваться по причине наличия у женщины доброкачественных новообразований в груди: папилломы, мастопатии, фиброаденомы и так далее. Влияют на появление онкологического недуга и стрессы, неправильное питание, большая масса тела, регулярные переутомления и прочее.

Тройной негативный рак молочной железы – опасная злокачественная болезнь, которая развивается агрессивно и стремительно, рано распространяет метастазы. Главной причиной появления патологии, по мнению медиков, выступает гормональные нарушения и повышение плотности, зернистости молочной железы.

Единой теории, почему возникает эта форма злокачественной неоплазии, на данный момент нет. Больше всего данных, на основании которых можно утверждать, что трижды негативный рак молочной железы развивается из-за генетических сбоев. О том, что патология имеет наследственную природу, свидетельствуют следующие данные:

  • наличие трижды негативного рака молочных желез у родственниц в роду;
  • высокая степень распространенности в отдельных этнических группах;
  • так называемые BRCA-мутации;
  • наличие активного онкогена.

Выявлено множество фактов заболеваемости трижды негативным раком молочной железы у родственниц. Эту разновидность ракового поражения относят к разряду так называемых семейных опухолей.

Выявлена повышенная распространенность трижды негативного рака молочной железы в определенных этнических группах – он наиболее часто встречается у представительниц негроидной расы, особенно это касается афроамериканцев.

У женщин, у которых был выявлен трижды негативный рак молочной железы, часто выявлялись мутации в так называемом BRCA-1 гене. Этот участок ДНК является онкосупрессорным – то есть, подавляет образование атипичных клеток в человеческом организме, а значит, отвечает за синтез защитных факторов, благодаря которым предотвращается злокачественное перерождение нормальных клеток. При мутациях гена выраженность таких защитных свойств резко снижается.

В человеческой ДНК выявлен активный онкоген, который маркируют цифрами и буквами как FAM83B. Установлено, что избыточная экспрессия (выражение свойств) этого гена влияет негативным образом на поведение нормальных клеток – они начинают проявлять опухолевую активность. Если ген удаляли, это приводило к подавлению размножения злокачественных клеток.

Выявлен ряд других, негенетических факторов, на фоне которых трижды негативный рак молочной железы развивался быстрее. Это такие способствующие факторы, как:

  • нарушение приема оральных контрацептивов – препаратов, предупреждающих возникновение нежелательной беременности;
  • радиоактивное излучение;
  • травматическое поражение молочной железы;
  • ряд соматических заболеваний.

Важно

К развитию трижды негативного рака молочной железы может привести неконтролируемый прием оральных контрацептивов на протяжении длительного времени.

Радиоактивное воздействие на молочную железу, провоцирующее развитие описываемой патологии, может наблюдаться в таких случаях, как:

  • лучевая терапия каких-либо онкологических заболеваний (не обязательно со стороны органов грудной клетки, но также и других);
  • контакт с радиоактивными источниками из-за трудовой необходимости (в частности, при нарушениях правил охраны труда и пренебрежении личными средствами защиты);
  • несанкционированный доступ к источникам радиоактивного излучения.

Травматическое поражение молочной железы, способное спровоцировать развитие описываемой патологии, не обязательно должно быть выраженным – описаны случаи, когда трижды негативный рак молочной железы развивался после незначительных ушибов ее тканей.

Соматические заболевания могут стать провокаторами развития трижды негативного рака молочной железы чаще всего в случае их хронического или тяжелого течения. Зачастую это такие патологии, как:

  • гипертоническая болезнь сердца – стойкое повышение артериального давления на протяжении длительного времени;
  • ишемическая болезнь сердца (ИБС) – кислородное голодание сердечной мышцы, которое развивается из-за патологии коронарных сосудов (артерий, питающих сердце);
  • язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
  • хронический панкреатит;
  • частые гепатиты – воспалительное поражение паренхимы печени (ее рабочей ткани).

Прямой зависимости описываемой патологии от дисгормональных состояний не выявлено.  

Прогноз при трижды негативном раке молочной железы, выживаемость

Прогноз при раке груди
Прогноз при раке груди

В общем и целом прогноз на полное излечение при таком сложном заболевании является намного более положительным, нежели при обычной опухоли, которая не может быть устойчивой к гормональной терапии. Здесь надо обращать внимание на ряд факторов:

  • выявить опухоль вовремя, на ранней стадии;
  • сдать анализы на предмет наличия рецепторов ЭР, ПР, HER2;
  • насколько быстро женщине удалили опухоль хирургическим путем;
  • возраст пациентки и жизненные ресурсы ее организма;
  • насколько эффективны препараты, которые были назначены врачом во время формирования курса лечения.

Для того, чтобы прогноз на полное излечение был как можно более благоприятным, лечение ТНРМЖ должно проходить так же быстро и агрессивно, каким является и само заболевание. Такой подтип рака груди чаще всего встречается у женщин, которые перешагнули тридцатилетний рубеж.

На сегодня огромное количество лабораторий мира, главной целью которых является серьезное сражение с онкозаболеваниями,  занимаются четким изучением природы возникновения трижды негативного рака груди.

У ученых пока нет ответа на вопрос, почему же внутри абсолютно здоровой молочной железы начинается внезапное и очень быстрое перерождение клеток, которые позже преобразовываются в опухоль способную вырабатывать псевдогормоны, полностью повторяющие натуральные половые гормоны женщины.

Прогноз при трижды отрицательном раке молочной железы хуже, чем при других формах ее злокачественного новообразования.

При правильном подборе полихимиотерапевтической схемы лечения с назначением современных цитостатиков трехлетняя выживаемость составляет 65-68% (это значит, что с момента постановки диагноза 65-68 пациенток из 100 с данным заболеванием живут на протяжении трех лет).

Обратите внимание

Если при трижды негативном раке молочной железы рецидивы не были замечены на протяжении 5 лет, прогноз становится таким же, как при других видах рака молочной железы.

Прогноз ухудшается, если лечение было начато на более поздних стадиях.

Ковтонюк Оксана Владимировна, медицинский обозреватель, хирург, врач-консультант

Следуя передовым методам диагностики, большинство женщин с раком молочной железы всех типов диагностированы на ранней стадии, что обеспечивает превосходную выживаемость в течение 5 лет и более. Фактически, около 99% женщин с таким диагнозом, у которых заболевание ограничено грудной клеткой, выживет через 5 лет диагноза, а 83% выживут 10 лет после диагноза.

Трижды негативный рак молочной железы

Сложно сказать аналогичное в отношении трижды негативного рака молочной железы, этот тип рака является более агрессивным, чем другие раковые заболевания молочной железы. Это заболевание появляется в более раннем возрасте, характеризуется большим размером опухоли на момент постановки диагноза, а иногда и большим распространением в соседние лимфатические узлы.

В ходе десятилетнего исследования, которое проводилось в Канаде, и в котором участвовало примерно 1600 больных женщин, было выявлено, что у трех пациенток с тройным отрицательным раком молочной железы, была двойная вероятность рецидива после лечения, через 5 лет после постановки диагноза, но не позднее.

Другими словами, риск рецидива заболевания достигает пика от одного до трех лет от постановки диагноза, а затем риск для отрицательных триплетов сопоставим с риском для всех пациенток с раком молочной железы.

Важно помнить, что эти данные являются средними для больших групп пациентов, и что риск каждой пациентки зависит от многих факторов, включая размер опухоли, количество пораженных лимфатических узлов и другие характеристики.

Профилактика

Так как подозревается генетическая природа данного заболевания, специфических методов первичной профилактики нет. Рекомендации для снижения риска развития этой патологии следующие:

  • прохождение дважды в год профилактического обследования у маммолога тех женщин, у которых есть родственницы с диагностированными семейными формами рака;
  • регулярное самообследование молочных желез;
  • контролированный прием оральных контрацептивов;
  • избегание любых форм радиоактивного излучения;
  • избегание травматического поражения молочной железы;
  • профилактика соматических заболеваний, которые способствуют развитию трижды негативного рака молочной железы, а при их развитии – своевременная диагностика и адекватное лечение.

Показатель выживаемости при ТНРМЖ невысокий, что обусловлено часто возникающими рецидивами патологии через некоторое время после химиотерапии. Если заболевание было выявлено на третьей или четвертой стадии, лечение будет неэффективным, а прогноз – неблагоприятным.

Поэтому ответ на вопрос о том, сколько живут с ТНРМЖ, будет зависеть от степени развития патологии, используемых химических препаратов и особенностей организма женщины. При эффективном лечении возможна трехлетняя выживаемость без появления рецидива.

Так как онкологи предполагают влияние генетической природы на заболевание, специальных методов его профилактики не существует. Женщины, которые входят в группу риска, должны два раза в год проходить обследование у маммолога.

Прогноз при трижды отрицательном раке молочных желез обычно хуже, чем при других вариантах злокачественных неоплазий. Правильный подбор полихимиотерапевтической схемы с назначением современных цитостатиков обеспечивает трехлетнюю выживаемость 65-68% пациенток с ТНРМЖ.

По прошествии пятилетнего безрецидивного периода прогноз становится таким же, как при других видах рака груди. Результаты лечения во многом зависят от стадии, на которой обнаружена опухоль. С учетом предположительно генетической природы заболевания специфические методы первичной профилактики отсутствуют.

Симптомы ТНРМЖ

Клинические проявления трижды негативной опухоли существенно не отличаются от симптоматики других разновидностей рака молочных желез, однако скорость развития опухолевого процесса является более высокой. Основной симптом неоплазии — наличие плотного малоэластичного объемного образования в тканях грудных желез, которое женщина может выявить случайно или во время самообследования. На начальных этапах уплотнение безболезненное, по мере роста, приводящего к сдавливанию и прорастанию окружающих тканей, может возникнуть боль, не связанная с фазами менструального цикла. Отличительная особенность трипл-негативного рака — быстрое увеличение размеров. Часто наблюдается втяжение сосков, увеличение объема молочной железы из-за ее отека, уплотнение кожи вследствие нарушения лимфоотока, изменения кожи над опухолью.

У большинства пациенток отмечаются выделения из сосков, обычно – жидкие желтоватые или кровянистые. В подмышечной области на стороне поражения рано начинают определяться увеличенные лимфатические узлы. По мере прогрессирования заболевания появляются признаки опухолевой интоксикации: слабость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, резкое снижение веса, у ряда пациенток — зуд кожи и суставные боли. Метастазирование ТНРМЖ сопровождается нарушением функций пораженных органов и систем: желтушностью кожных покровов, кашлем, одышкой, потерей зрения, судорожными припадками и признаками органных нарушений.

Клиническая картина трижды негативного рака молочной железы в целом очень схожа на клинику других разновидностей ее ракового поражения. С другой стороны, скорость развития опухолевого процесса при описываемой патологии более высокая.

Симптомами трижды негативного рака молочной железы являются:

  • наличие объемного образования;
  • втягивание соска;
  • увеличение объема молочной железы;
  • уплотнение кожных покровов, покрывающих ее;
  • выделения из соска;
  • увеличение лимфатических узлов;
  • признаки нарушения общего состояния организма.

Наличие объемного образования в тканях молочной железы – основной признак патологии (хотя и не специфический). Характеристики новообразования следующие:

  • по форме – приближается к округлой форме, но она неправильная;
  • по размеру – от 2-3 см и больше. Отличительной особенностью трижды негативного рака молочной железы является то, что размеры образования быстро увеличиваются;
  • по консистенции – плотное, малоэластичное;
  • по чувствительности – на начальных этапах патологии безболезненное. По мере роста опухоль начинает сдавливать окружающие ткани и прорастать в них – из-за этого возникают болезненные ощущения, которые не связаны с фазами менструального цикла.

Нередко такое объемное образование женщина обнаруживает у себя в молочной железе случайно, во время каких-либо процедур, или во время самообследования, которое проводит сознательно.

Обратите внимание

Втягивание соска со стороны поражения наблюдается при прогрессировании трижды негативного рака молочной железы.

Увеличение объема железы развивается из-за ее реактивного отека.

Уплотнение кожных покровов молочной железы наблюдается из-за нарушения лимфатического оттока, которое, в свою очередь, возникает и прогрессирует из-за сдавливания лимфатических путей опухолью или отечными тканями молочной железы.

Изменения кожи над опухолью чаще всего проявляются в виде признака «лимонной корки» – кожа при этом становится отечной и пористой.

Выделения из соска появляются у большинства пациенток, но не у всех. Их характеристики:

  • по количеству – скудные;
  • по цвету – желтоватого оттенка или кровянистые;
  • по консистенции – жидкие.

Наблюдается увеличение подмышечных лимфатических узлов. Обычно их выявляет врач при осмотре, но пациентка также может обнаружить у себя под мышкой круглые плотные безболезненные шарики. 

Признаки нарушения общего состояния организма развиваются по мере прогрессирования описываемой патологии – они появляются из-за того, что продукты метаболизма (обмена) и распада раковых клеток попадают в кровеносное русло, распространяются по всему организму и отравляют органы и ткани. Такими признаками являются:

  • общая слабость;
  • вялость;
  • довольно выраженное чувство недомогания;
  • быстрая утомляемость при отсутствии любого повода;
  • ухудшение, а затем и отсутствие аппетита;
  • резкое снижение веса.

У ряда пациенток могут отмечаться зуд кожи и боли в суставах.

При метастазировании опухоли появляются признаки нарушения со стороны органов и тканей, пораженных метастазами.

Признаки опухоли груди зависят от причин ее развития и связаны с гистологическими характеристиками новообразования. Симптомы тройного негативного рака похожи на проявление опухолей иных типов и проявляются в виде втягивания соска, деформации кожного покрова, изменения формы груди, выделений из соска красного или желтого оттенка.

На начальных стадиях опухоль имеет незначительный размер, но она склонна стремительно расти и вызывать появление болевого синдрома. Карцинома разрушает ткани железы, что провоцирует развитие воспаления.

К основным признакам патологии относят:

  • появление уплотнения в груди;
  • выделения красного оттенка из соска;
  • увеличение размеров лимфатических узлов;
  • изменение и уплотнение кожного покрова.

Степени злокачественности рака

Тройной негативный рак молочной железы имеет несколько стадий развития, которые зависят от размера новообразования, распространения метастаз по всему организму. В онкологии выделяют следующие степени злокачественности новообразования:

  1. Нулевая стадия характеризуется появлением небольшого новообразования, что не выходит за пределы структуры, не распространяет метастазы.
  2. Первая стадия обуславливается выходом раковых клеток за пределы структуры, ростом опухоли до двух сантиметров в диаметре. Метастазирование не происходит.
  3. Вторая степень злокачественности, при которой опухоль вырастает до пяти сантиметров, распространяет метастазы в лимфаузлы, расположенные на пораженной стороне. При этом опухоль не прорастает в ткани и органы.
  4. Третья стадия обуславливается ростом новообразования более пяти сантиметров, сильным увеличением лимфа узлов, которые тесно соединяются с органами.
  5. Четвертая стадия характеризуется наличием большого размера опухоли, которая прорастает в соседние ткани и органы, головной мозг. На этой стадии вылечить ТНРМЖ нельзя.