Лечение рака печени капецитабином

0
28

RTKs плюс химиотерапия

Сорафениб получил одобрение FDA для лечения распространенного гепатоцеллюлярного рака в ноябре 2007 года. Гепатоцеллюлярная карцинома – одна из самых устойчивых к химиотерапии злокачественных опухолей.

До относительно недавнего времени подтвержденных исследованиями вариантов системного лечения не существовало. Единственным агентом с подтвержденной, в рандомизированных клинических исследованиях, эффективностью является сорафениб.

В рандомизированном контролируемом исследовании было показано удлинение общей выживаемости больных в группе сорафениба по сравнению с плацебо (10,7 мес против 7,9 мес, р=0,0006) и снижение риска смерти на 31%. Сорафениб назначается в дозе 800 мг/сут (2 таб по 200мг 2 раза в день).

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19228077

Японское исследование 2017 года делает выводы. Системная терапия гепатоцеллюлярной карциномы резко изменилась после одобрения к лечению сорафениба в 2007 году. Сорафениб оказывает дополнительный терапевтический вариант для пациентов метастазами в сосуды.

В результате чего улучшается выживаемость даже у пациентов с поздней стадией Гепатоцеллюлярной карциномы. Однако токсичность сорафениба и недостаточная эффективность — остаются нерешенными вопросами, требующими разработки новых молекулярных таргетных препаратов.

В недавних исследованиях показана эффективность двух молекулярных таргетных препаратов. Это регорафениб, ленватиниб. Другая категория лекарств — это моноклональные антитела, которые убивают раковые клетки. В настоящее время ряд из таких препаратов проверяется в клинических исследованиях — фаза III.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29258077

Химиотерапия гемцитабином и цисплатином иногда используется в неоперабельных случаях развития холангиокарциномы.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22982100

Химиотерапии, включая цисплатин, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин, используются для системного лечения гепатобластомы. Из этих препаратов цисплатин представляется наиболее эффективным. 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22678761

Рецепторы тирозин киназ (RTKs) — это высокоспецифичные рецепторы клеточной поверхности для многих полипептидных факторов роста, цитокинов и гормонов.  

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25074939
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

На сегодняшний день терапевтическая стратегия действия на RTKs совместно с химиотерапией для лечения гепатоцеллюлярной карциномы наиболее эффективно себя показала во второй фазе клинического исследования на примере сорафениба совместно с доксорубицином. Доксорубицин (60 мг/м2) плюс сорафениб (400 мг дважды в день).

Университет Джона Хопкинса, 2013 год, США. При раке легких, метформин снизил на 40% фосфолирование  RTKs в тканях легких мышей независимым от АМПК и ИФР-1 способом. Дозировка метформина в переводе на человеческую — примерно 250 мг на 10 кг веса тела (для человека 80 кг — 2000 мг метформина в сутки).

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23771523

Это, конечно, не в тканях печени (предыдущее исследование). Но тем не менее, метформин можно проверить на подавление фосфолирования RTKs и в печени. Тем более, что мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27494848

Кроме того для защиты от окислительного стресса эффективность большую, чем витамин Е, показывает метформин (агонист АМПК) за счет эффекта митогормезиса. В том числе мета-анализ лечения сахарного диабета метформином обнаружил, что применение метформина может привести к снижению частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы на 50%.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27957239

Клональные антитела, нацеленные на лиганды или рецепторы, влияющие на ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов, питающих опухоль), широко применяются для лечения различных видов рака. Ведь ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов) является одним из важнейших факторов возникновения и развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Также терапия клональными антителами гепатоцеллюлярной карциномы показала хорошие перспективы. Однако в одиночку терапия клональными антителами недостаточно эффективна. Однако моноклональное антитело бевацизумаб в лечении гепатоцеллюлярной карциномы было малоэффективным в отличии от лечения других опухолей.

Однако совместное применение бевацизумаба с химиотерапией может быть эффективнее, чем лечение отдельно одной химиотерапией. Например, GEMOX-B таблетки, содержащие гемцитабин, оксалиплатин, и бевацизумаб продемонстрировали умеренную противоопухолевую активность и хорошую переносимость у пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27626176

Мелатонин потенциально мощное средство для лечения рака печени, которое проверено на крысах, но его ещё нужно проверять на людях, но совместно с другими средствами он может усилить апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656265
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22074586

Рост гепатоцеллюлярной карциномы опирается на ангиогенез через сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf). Мелатонин, основной гормон, который вырабатывается в шишковидной железе, может оказывать антипролиферативное, антиангиогенное и антиметастатическое действие в раковых клетках печени мышей и человека при лечении гепатоцеллюлярной карциномы, путем мощного вмешательства в активацию транскрипции генов vegf, Такие же результаты были показаны в исследовании от Отдел Радиационной Онкологической Больницы (Италия) в 2001 году с участием 20 пациентов с метастатическим раком печени. Пациенты получали мелатонин перорально по 20 мг/сутки вечером в течение, как минимум, 2 месяцев.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27347130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23756865
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11335879

Мелатонин во многих исследованиях показывал улучшение маркеров и функции печени. А также мелатонин потенциальное средство, которое у крыс усиливает апоптоз (самоуничтожение) опухоли рака печени.

2018 год, Университет Провинции Шаньдун (Китай). Метформин в сочетании с куркумином подавляет рост (сильнее чем метформин или куркумин по отдельности), подавляет метастазирование и ангиогенез гепатоцеллюлярной карциномы в клеточных культурах и в мышиной модели ксенотрансплантанта.

Эти эффекты были связаны с подавлением экспрессии MMP2/9, vegf и vegfr-2, ап регулирование PTEN, Р53 и подавление сигнальных путей PI3K/Akt/mTOR/NF-κB и EGFR/STAT3. Примерная дозировка в эквиваленте для людей:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28833603
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25326336

Мета-анализ 2016 года от Центрального Южного Университета (Китай), показал, что применение метформина было ассоциировано с лучшей выживаемостью диабетических больных людей с раком печени. Из 11 исследований, вошедших в мета-анализ, 8 показали преимущество в выживании.

Также по данным 2016 года от Национального Института Рака, метформин усиливает терапию сорафенибом при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Метформин в дополнении к сорафенибу вызывал значительное снижение жизнеспособных раковых клеток по сравнению с лечением сорафенибом в одиночку только после 48 часов лечения в пробирке.

Данное исследование раскрывает возможное действие метформина, которое вполне возможно покажет себя эффективно в клинических испытаниях. Тем более, что оба препарата в одиночку подавляют рост раковых опухолей в исследованиях на людях — пусть и сорафениб делает это гораздо лучше. Но вместе их потенциал выглядит более мощно.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4911882

234

Медицинский Университет Нара, Япония, 2003, 2005 годы. Комплексное лечение интерфероном бета и периндоприлом (лекарства для нормализации артериального давления группы иАПФ) в дозировках, применимых для людей (по аналогии),  может подавлять ангиогенез и сосудистый эндотелиальный фактор роста (vegf) в гепатоцеллюлярной карциноме у мышей.

Оба препарата широко применяются в клинической практике и доступны для применения. Лекарства вводили в дозах: периндоприл ежедневно, а интерферон бета 1 х 10 (4) МЕ 2 раза в неделю — для мышей. Как мы видим на графике слева, по отдельности интерферон и периндоприл незначительно замедляли рост опухоли печени.

Однако вместе они полностью заблокировали рост опухоли у мышей на протяжении 21 дня наблюдения, начиная с 14 дня. Такое же исследование было проведено и на крысах этими же учеными в 2005 году. Это может быть перспективной стратегией лечения гепатоцеллюлярной карциномы у людей.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16101147

Периндоприл (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) подавляет рак печени — гепатоцеллюлярную карциному. Противоопухолевая активность периндоприла, кажется, не зависит от снижающих давление механизмов, поскольку ни лозартан, ни кандесартан, даже при более высоких дозах не могут подавлять развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Учитывая тот факт, что периндоприл практически показывает отсутствие цитотоксичности и обычно хорошо переносится, то это перспективный препарат против рака печени, который после клинических испытаний могут в будущем назначать врачи, именно, от рака.

Ссылки, где можно почитать исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11309359
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984065
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18840010

Следует отметить, что в исследованиях на мышах терапия рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) периндоприлом показывает очень сильный синергизм при совместном применении с витамином К2. А при совместном применении периндоприла с интерферон-бета эффект еще сильнее.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15706423
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676130
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15826718

Механизм действия

Описание препарата Капецитабин

При воздействии на очаг поражения вещество капецитабин влияет непосредственно на обмен веществ, в результате не только опухолевые, но и здоровые клетки превращаются в цитотоксичные. Одновременно с этим он препятствует нормальному процессу выработки вещества, необходимого для синтеза ДНК, а это, в свою очередь, нарушает процесс деления.

В результате подобного воздействия Капецитабина клетки перестают увеличивать свою численность. Но этот процесс может происходить и несколько иначе, когда одно вещество подменяется другим. В результате при приёме лекарств, содержащих в своём составе соединение капецитабин, нарушается синтез белка. Более подробно узнать об этом процессе можно из инструкции к препарату.

Механизм воздействия этого вещества на клетки проявляется в том, что оно не затрагивает здоровые. Вещество сосредотачивается в большей степени в самой опухоли, нежели в близлежащих тканях. Это минимизирует возможный вред для организма, когда человек принимает лекарство, содержащее в составе вещество капецитабин.

Активность препарата объясняется особым механизмом действия.

За счет своих свойств активное вещество воздействует на патологически измененные клетки раковой опухоли, останавливая процесс их деления. При этом создаются такие условия, при которых выживаемость этих клеток значительно уменьшается, что позволяет в достаточно короткие сроки останавливать даже запущенные онкологическое заболевания.

Обладая выраженным цитостатическим действием, активное вещество препарата проникает в стенки клеток новообразования, при этом воздействуя на сами клетки.

Отзывы пациентов

По мнению большинства покупателей, препарат Капецитабин отлично справляется с поставленной перед ним задачей: устранением большинства симптомов онкологического заболевания, уменьшением болезненности в пораженной области и стабилизации общего состояния больного.

Также многими отмечается доступность препарата: стоимость его можно назвать вполне доступной в сравнении с аналогами сторонних производителей.

При применении большинство пациентов говорят о более выраженном результате в комплексном терапевтическом воздействии, что особенно важно при запущенных процессах. Также как положительный момент отмечается простота применения препарата, а также результативность лечения даже непродолжительное время.

Когда врач назначил мне эти таблетки, у меня возникла сильная диарея. Пришлось ложиться в стационар, чтобы вылечить её. Дальше неприятности продолжились — появились высыпания на коже. После того как врач узнал о моей проблеме, он неоднократно менял дозировку. Но в итоге после нескольких курсов я смогла забыть про метастазы.

Ксения

После обследования моей подруге поставили диагноз рак молочной железы. Чтобы как-то улучшить её состояние, ей назначили препарат Капецитабин. Дополнительно от приступов тошноты и рвоты ей прописали противорвотные, Мильгамму, витамин А. Сейчас ей намного лучше и она уже поправляется.

Надя

Моя тётя возлагала большие надежды на этот дорогостоящий препарат, но они, к сожалению, не оправдались. У неё обнаружили рак молочной железы в тяжёлой форме. Поначалу её состояние оставалось стабильным, но вскоре всё стало очень плохо. Врачи тогда уже ничего не могли сделать.

Петр

Подавление рака печени, воздействуя на две или множество целей, блокирующих опухоль на уровне рецепторов факторов роста

Мишени на уровне рецепторов факторов роста включают:

  • Рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) — применяют ингибиторы VEGFR
  • Рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)
  • С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET)
  • Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) — применяют индукторы FGFR
  • Сигнальный путь Wnt — сигнальный путь, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей
  • Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta) — белок, который контролирует пролиферацию и клеточную дифференцировку.
  • HER2 — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста EGFR/ErbB, кодируемый геном человека ERBB2. Амплификация или повышенная экспрессия гена HER2 играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых агрессивных типов рака.

Клинические исследования показали высокую эффективность для лечения гепатоцеллюлярной карциномы применения бевацизумабом совместно с эрлотинибом, которые воздействуют сразу на HER-2, VEGFR, PDGFR, FGFR, EGF.

Ингибирование c-MET

Ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб подавляет С-фактор мезенхимально-эпителиального перехода (c-MET) в модели рака толстой кишки в дозировке, эквивалентной той, которой можно добиваться в клинической практике у людей.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18281498

Конечно это не рак печени. Но в модели рака печени целекоксиб не проверялся на ингибирование именно c-MET. Дело в том, что гепатоцеллюлярная карцинома показывает устойчивость к лечению самым эффективным из известных препаратов — к сорафенибу, если она сопровождается повышением экспрессии c-MET.

И поэтому совместное применение сорафениба с ингибиторами c-MET может помочь преодолеть сопротивление опухоли печени к лечению сорафенибом и сделать терапию эффективной. Если это так, то по идее совместное применение сорафениба с целекоксибом должно быть эффективно.

И действительно — это, как показывают исследования, эффективно. В 2013 году учеными из Клиники Раком Фукуока, Япония было показано, что сочетание целекоксиба и сорафениба синергически ингибируют клетки гепатоцеллюлярной карциномы в пробирке.

При чем даже, когда сорафениб используется в низких дозах, позволяющих снизить токсичность терапии. На рисунке слева индукция апоптоза (самоуничтожения) культур клеток рака HepG2 и Huh7 при обработке клеток сорафенибом и целекоксибом в одиночку или в сочетаниях.

Однако использовать целекоксиб для профилактики рака не стоит из-за риска сердечно-сосудистых заболеваний при очень длительном использовании. Но когда рак есть, то эта терапия оправдана. Также в 2014 году Национальный Университет Сунь Ят-Сен (Тайвань) показал в исследовании, что 60 дневное лечение целекоксибом улучшает выживание крыс с раком печени (см.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23564777
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24721996
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24591842
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23776502

2015 год, Центральный Южный Университет, Чанша, Китай и Университет Флориды, США. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) избыточно экспрессируется в гепатоцеллюлярной карциноме. Ученые стремились выявить совокупное влияние целекоксиба (ингибитора ЦОГ-2) и интерферона альфа в пробирке и в естественных условиях у мышей с ксенотрансплантацией опухолевых клеток HLCZ01.

Лечения с целекоксибом и интерфероном альфа синергически подавляют пролиферацию клеток рака печени в зависимости от дозы и времени воздействия. В этом же 2015 году в Сычуаньском Университете (Китай), было показано, что комплексное лечение целекоксибом (в таблетках) и ланреотида (внутримышечно) у людей с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой может быть эффективно.

В июле 2008 года 49-летний мужчина был госпитализирован в больницу с жалобой на боль в правой части животе в течение трех месяцев. У мужчины была 15-летняя история хронического гепатита В и 20-летняя история алкоголизма.

После обследования у него была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома. Пациенту давали целекоксиб и внутримышечно кололи ланреотид. Через год лечения масса опухоли сократилась с 12.6×9.1 см до 4.7×3.

8 см — в 3 раза. Этот результат был более впечатляющим, чем применение сорафениба, бевацизумаба. Пациента лечили: целекоксибом 200 мг (2 раза в сутки первые 3 месяца и 1 раза в сутки далее), ланреотид внутримышечно 40 мг ежемесячно.

Также пациенту делали курсы транскатетерной артериальной химиоэмболизации каждые 2-3 месяца, которые улучшают выживание при неоперабельных опухолях печени. Через 4 года лечения опухоль стала минимальной (см. снимки).

Данная терапия имеет большой потенциал для будущего клинического исследования. 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25724899
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26554780
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25746137

2014 год, Китай, Университета Тяньцзинь. Данное исследование было проведено с целью изучения воздействия доксициклина на время выживания мышей с гепатоцеллюлярной карциномой и скорость роста опухоли. Как видно на графике, мышки с доксициклином намного меньше умирали от рака печени (человеческая опухоль, которую вживили в мышек), а опухоль печени развивалась на 43,39% медленнее.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277383

2015 год, Международный Университет, Каир. Доксициклин имеет противоопухолевую эффективность, как ингибитор матриксных металлопротеиназ-9 (ММП-9). Крыс с опухолью печени лечили доксициклином 16 недель с использованием дозировки 5 мг/кг (для человека весом 80 кг — это примерно 40 мг доксициклина в сутки).

Дозировка 40 мг доксициклина медленного высвобождения (Periostat(®)) с 2006 года одобрен FDA в США в дозе 40 мг для лечения хронических воспалительных заболеваний кожи, розацеа и пародонтита, как препарат с высоким профилем безопасности при приёме в течение длительного времени (годами).

Доксициклин в настоящее время является единственным одобренным FDA США ингибитором матриксных металлопротеиназ — в том числе ингибитором коллагеназы. Минидозы доксициклина до 50 мг в сутки безопасны и не влияют на микрофлору человека.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25999065

Трансформирующий фактор роста-β (TGF-beta) является фактором, обуславливающим сопротивление гепатоцеллюлярной карциномы лечению сорафенибом, Индукция TGF-beta снижает цитотоксичность клеток рака гепатоцеллюлярной карциномы от сорафениба на 15-54%.

В 2014 году ученые из Университета Ниигата (Япония) исследовали ингибитор TGF-beta вальпроевую кислоту для лечения совместно с сорафенибом. Вальпроевая кислота позволила обойти сопротивление опухоли лечению, индуцированное TGF-beta.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24817927

В 2016 году Центральный Южный Университет (Китай) показал, что сульфорафан из брокколи способен подавлять TGF-beta и вызывать апоптоз гепатоцеллюлярной карциномы в модели гепатоцеллюлярной карциномы и в естественных условиях на мышах с ксенотрансплантантами.

Интересно (см. график), что антиоксидант ацетилцистеин (АЦЦ) и сам не действовал на опухоль и отменял действие сульфорафана при совместном применении, потому, что АЦЦ антиоксидант, а сульфорафан митогорметин — они конфликтуют друг с другом.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26935987

Ингибирование Wnt

2015 год, Испания, Университетская Больница Вальме. Сигнальный путь Wnt/β-катенин имеет тесную связь с раком. Мутации в β-catenin, которые активизируют сигнальный путь wnt, происходят в одной трети всех опухолей.

И часто нарушает чувствительность рака к химиотерапии. Накопление β-катенина активирует транскрипцию нескольких генов, связанных с дифференцировкой клеток и пролиферацией. Исследования показали, что экспрессия β-катенина была выше в раковых клетках гепатоцеллюлярной карциномы в сравнении с клетками здоровых тканей печени.

Таким образом wnt-1 — это фактор, который помогает клеткам рака печени выживать. Метформин, через АМПК, снижает уровень β-катенина и приводит к подавлению сигнального пути wnt/β-катенин в раковых клетках печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4450187
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21501658

2006 год, США, Университет Питсбурга. Целекоксиб не годится для профилактики рака, так как может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако может применяться для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, как уже было показано выше.

Также целекоксиб оказывает влияние на сигнальный путь Wnt/β-катенин. Целекоксиб при высоких дозах влияет на белок β-катенин, вызывая его деградацию, сокращая пролиферацию и выживание клеток раковой опухоли гепатоцеллюлярной карциномы.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17275129

Показания к применению

Капецитабин 500 мг является лекарственным препаратом, предназначенным для внутреннего применения. Принимают его, запивая водой, через 30 минут после еды. Суточная дозировка рассчитывается лечащим врачом-онкологом с учётом размеров новообразования, стадии развития и общей площади поверхности тела.

Использование препарата показано при различных видах онкологических заболеваний.

И благодаря своей высокой эффективности и возможности применения в комплексном терапевтическом лечении Капецитабин отлично показывает себя в лечении даже запущенных форм ракового заболевания.

При выявлении любой стадии патологического процесса в поджелудочной железе, пищевода применяется Капецтабин в комплексной терапии для увеличения степени действенности проводимого лечения.

Назначение средства проводится врачом-онкологом с учетом данных анализов и с учетом самочувствия больного. При этом особенностью лечения является единоразовый прием определенной дозы препарата вне зависимости от момента приема пищи.

Таблетки не следует жевать, раздавливать или измельчать: быстрое растворение уже при глотании обеспечивает максимально быстрое проникновение активного вещества в слизистую кишечника и далее в кровь.

При раке молочной железы обычно используется единоразовая доза лекарства 150 мг. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель: многое здесь зависит от чувствительности организма больного к воздействующему активному веществу.

Для комплексного воздействия при онкологических поражениях желудка, обводной и тонкой кишки длительность лечения может быть более длительная: 4-5 недель, а после недельного перерыва курс лечения может повторяться.

Противопоказания

Однако существует определенный ряд органических состояний, когда применение рассматриваемого препарата не рекомендуется либо является запрещенным.

К противопоказаниям к приему Капецитабин относятся следующие состояния:

  • излишняя чувствительность к действующему веществу препарата;
  • появление аллергической реакции в ходе лечения;
  • наличие серьезных поражений печени и почек;
  • при язве желудка в острой стадии;
  • при ИБС;
  • во время беременности;
  • в младшем и среднем возрасте детей, не достигших 18 лет.

Также препарат не используется при лечении женщин, кормящих грудью, поскольку составляющие его, а особенно активное вещество, быстро проникает в молоко и может оказать негативное воздействие на новорожденного.

Капецитабин производителем выпускается в разных формах, перед приёмом которых всегда нужно читать инструкцию. В ней приводится перечень состояний, при которых это лекарство не назначают или прописывают в сниженной дозировке:

  • период лактации;
  • состояние беременности на разных стадиях;
  • почечная и печёночная недостаточность в хронической форме;
  • индивидуальная непереносимость составных компонентов.

Помимо этого, нельзя назначать Капецитабин 500 мг больным, у которых диагностирована ишемическая болезнь сердца, повышена концентрация билирубина в крови, печень поражена метастазами с нарушением основных функций.

Обо всём этом говорится в инструкции к препарату. Многие пациенты пишут в своих отзывах о наличии у него множества побочных эффектов и токсических проявлений. По этой причине, принимая Капецитабин 500 мг, больной должен регулярно наблюдаться у специалиста-онколога.

Схема лечения

Трикарбоновых кислот-связывающий белок, также известный как CREBBP. Транскрипционный коактиватор. Аспирин у мышей подавляет CREBBP в раке печени. Ежедневное употребление низких доз аспирина с интерфероном альфа (как показано на рисунке) вызывало уменьшение размеров опухоли печени у мышей значительно сильнее, чем от лечения аспирином или интерфероном альфа по отдельности.

Пропранолол мощно подавляет CREBBP. β2-адренорецепторы находятся главным образом в легких, в желудочно-кишечном тракте, печени, матке, в гладких мышцах сосудов, а также в скелетных мышцах. Пропранолол блокирует β2-адренорецепторы и показывает в исследованиях значимое снижение заболеваемости раком печени у пациентов с циррозом печени последней стадии.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988078
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22869451

Но теперь вернемся к аспирину. 2012 год. Национальный институт рака и Национальный институт здоровья, США. На основе анализа ретроспективных исследований с общей численностью 300504 человек в возрасте от 50 до 71 лет был сделан вывод, что использование аспирина было связано с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Данные были рассчитаны с поправкой на возраст, пол, курение, расу, употребление алкоголя, диабет, индекс массы тела. Также на клеточных культурах в 2016 году в исследовании от Университета Сычуань (Китай) было показано, что комбинация аспирина и сорафениба приводит к гораздо большей гибели клеток гепатоцеллюлярной карциномы у мышей.

На рисунке слева показаны результаты двух независимых экспериментов. Видно, что на первом графике даже самое эффективное из известных лекарств от гепатоцеллюлярной карциномы не давало результата, как и аспирин.

На втором графике на пролиферацию клеток влияли и аспирин, и, еще сильнее, сорафениб. Однако, лечение одновременно и аспирином, и сорафенибом показывает в обоих случаях значительный результат. К сожалению в клинических испытаниях на людях так может и не работать.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23197492
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26918349

Потребление кофе было связано со снижением риска рака печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934579
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21406107

Витамин Д3

Витамин Д3 нужен для профилактики рака печени. По данным Университета Гете (Германия) от 2014 года и от Университета Джонса Хопкинса (США), при дефиците витамина Д в анализах крови рак печени развивается намного быстрее, а прогноз на выживание значительно хуже.

Китайские ученые из Сианьского Транспортного Университета в 2013 году показали, что усиленный рост опухоли печени связан с повышенным уровнем провоспалительного цитокина интерлейкина-6, которые тем выше, чем ниже уровень Витамин 25(OH)D в анализах крови.

На рисунке слева видно, что чем выше уровень витамина Д в крови, тем ниже интерлейкина-6, медленнее развивается опухоль печени. Также на рисунке на примере пробирок видно, как меньше клеток рака печени, если добавить в опухоль витамин д.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684435
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23992309
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24451003

Кроме того, как мы говорили ранее, жировая дистрофия печени, вирусный гепатит печени и цирроз печени — это самые главные факторы развития рака печени. И важно, что витамин Д3 лечит жировую дистрофию печени, алкогольные заболевания печени, а дефицит витамина 25(OH)D в крови связан с циррозом печени.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23855296

Фиброз печени — это процесс, приводящий к циррозу. Дефицит витамина D распространен у больных с тяжелым фиброзом печени. Биологически активный витамин Д подавляет образование коллагена в печени. Коррекция дефицита 25(OH)D в анализах крови у пациентов с хронической болезнью печени является потенциальной терапией для подавления прогрессирования фиброза печени.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23413886

Таурин

Аминокислота таурин обладает профилактическим, а также терапевтическим действием против поражения печени лекарствами (в частности противогрибковыми препаратами или парацетамолом), алкоголем и др. Кроме того таурин вызывает апоптоз (самоуничтожение) человеческих клеток рака печении, правда пока только в пробирке, на людях исследования не проводились.

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26170934
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918604
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20166895
  1. Вакцинация против гепатита В и лечение пациентов, инфицированных гепатитом B или C.
  2. Предупреждение и лечение неалкогольной жировой дистрофии печени.
  3. Избегать чрезмерного, да и вообще, регулярного употребления алкоголя.
  4. Лечение и профилактика возможного цирроза печени.
  5. Сдать анализ на селен. Если есть дефицит селена в крови, то компенсировать селен. Но просто так селен не употреблять. Его избыток тоже вреден.
  6. Пациентам с хроническими болезнями печени нужно делать регулярное обследование на Альфа-фетопротеин — маркер возможного рака печени. В соответствии с международным протоколом обследование на Альфа-фетопротеин нужно проводить 4 раза в год, с периодичностью 1 раз в 3 месяца, среди пациентов с циррозами печени вирусной этиологии и 2 раза в год, с периодичностью 1 раз в 6 месяцев, среди пациентов с циррозами печени невирусной этиологии. Уровень Альфа-фетопротеина 200 нг/мл и выше является показанием к направлению пациента на Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) печени с болюсным контрастированием. Уровень Альфа-фетопротеина ниже 200 нг/мл диффузные изменения ткани печени при УЗИ — показание на проведение последующего обследования в рамках скрининга через 3-6 месяцев.
  7. Снижение перегрузки печени железом — следить за тем, чтобы ферритин в крови не был выше нормы. 
  8. Избегать ожирения, сахарного диабета.
  9. А уменьшение уровня интерлейкина-6 в плазме крови всего на 1пг/мл снижает риск рака печени на 12%. Следить, чтобы интерлейкин-6 в крови был в норме.
  10. Следить за тем, чтобы маркер разрушение ДНК 8 oxo-DGsn не повышался в динамике наблюдения.
  11. Скрининг (см. список ниже) проводится среди пациентов в группах риска: Группа высокого риска: вирусные гепатиты, циррозы печени невирусной этиологии (каждые 6 месяцев); Группа очень высокого риска: циррозы печени вирусной этиологии (каждые 3 месяца).

Здоровым людям см. ПЛАН АНТИСТАРЕНИЯ

      • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); ундевит 1 драже, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
      • Днём: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности); витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл); литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день); витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
      • Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу)
      • Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови); аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя.  Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
  • Другие средства: оптимальнокалорийное, но правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), L-лизин 620 мг (только курсами — месяц через месяц), сульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки, после 40 лет на постоянной основе по назначению врача применять статины — если врач посчитает нужным.
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), витамин К2 (МК-7) 300 мкг, напиток из цикория (3-6 чайных ложек в сутки), доксициклин 40 мг в сутки.
  • Вечером: для контроля артериального давления периндоприл от 4 мг в сутки по назначению врача (этот препарат снижает давление, поэтому только врач может назначить дозу). 
  • Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.
  • Утром: метформин 1000 мг (только, если в анализе крови не повышен креатинин — нет почечной недостаточности, а также следить за уровнем витамина б12 в крови), литий (седалит 14 мг — 1/4 таблетки через день), до 65 лет (не старше) аспирин 250 мг. через день после еды (а при гастрите 50 мг через день, если уровень тромбоцитов в анализе крови ниже нормы, либо если в анализах крови мочевая кислота (выше 420 мкмоль/л. для мужчин и 350 мкмоль/л.  для женщин), то аспирин нельзя. Аспирин также нельзя спортсменам из-за риска кровотечений), L-лизин 620 мгсульфорафан из брокколи — съедать 100-200 грамм сырой брокколи в сутки
  • Днём: витамин D (аквадетрим) 1500 МЕ, большие дозы только на основании анализов на витамин 25(OH)D (общий витамин Д) (рекомендуем витамин 25(OH)D в анализах крови 20 — 56 нг/мл), витамин К2 (МК-7) 300 мкг 
  • Другие средства: правильное питание, ежедневно 2 чашки кофе.