Применение фотодинамической терапии при лечении рака мочевого пузыря

0
79

Флуоресцентная диагностика с препаратом Аласенс®

Флуоресцентная диагностика злокачественных новообразований мочевого пузыря с фотосенсибилизатором Аласенс®, в отличие от традиционной цистоскопии и лучевых методов исследований, позволяет выявлять первичные опухоли мочевого пузыря, диагностировать сопутствующие папиллярным РМП, плоские опухоли и Tis, остаточные опухоли после ТУР, снижать частоту рецидивов.

Лечение рака мочевого пузыря с использованием чередования трансуретральной резекции мочевого пузыря и осмотра слизистой в сине-фиолетовом свете (в качестве фотосенсибилизатора используется Аласенс) дает максимальный радикализм оперативного вмешательства.

Трансуретральное удаление видимых очагов выполняется в белом свете. С целью контроля за радикальностью выполнения оперативного вмешательства с необходимой частотой проводится осмотр слизистой мочевого пузыря в сине-фиолетовом свете.

В ходе проведения флуоресцентной диагностики, возможно принятие решения о выполнении трансуретрального удаления не только всех видимых опухолевых очагов в пределах здоровых тканей, а также участков слизистой с патологическим свечением.

Чувствительность флуоресцентной цистоскопии с фотосенсибилизатором Аласенс®, составляет 96,9% -98,7% и превосходит более чем на 20% чувствительность традиционной, световой цистоскопии (72,7%).

Механизм действия

Механизм действия препарата Аласенс® основан на способности опухолевых клеток к повышенному накоплению фотоактивного протопорфирина IX в присутствии экзогенной 5-аминолевулиновой кислоты (Аласенс).

Накопление протопорфирина IX происходит в течение нескольких часов и сохраняется в опухолевых клетках в течение 1-2-х суток. В нормальных же клетках, протопорфирин IX быстро утилизируется путем превращения в фото-неактивный гем.

Флуоресцентное свечение стенки мочевого пузыря по сравнению с соответствующим изображением в белом свете тусклее примерно раз в десять. Очаги поражения флуоресцируют красным светом и хорошо видны на фоне здоровой, «синей» слизистой.

Проведение флуоресцентной диагностики рака мочевого пузыря позволяет обеспечить высокий эффект последующего органосохраняющего лечения (фотодинамической терапии, электрорезекции и др.) без повреждения ткани, окружающей опухоль.

Процедура

Способ введения – инстилляция. Для проведения флуоресцентной диагностики злокачественных новообразований мочевого пузыря 1,5% или 3% стерильный раствор Аласенса® вводят в полость мочевого пузыря за 1-2 часа до проведения диагностики.

В качестве источника излучения, возбуждающего флюоресценцию протопорфирина IX в тканях при обследовании больных, исользуются источники оптического излучения фирм «Карл Шторц», «Рихард Вольф» (Германия) и другое сертифицированное оборудование с длиной волны в диапазоне от 375 до 480 нм. Полученное двухмерное флюоресцентное изображение наблюдается с использованием видеосистемы.

Фотодинамическая терапия

Трансуретральная резекция мочевого пузыря является основным методом лечения рака мочевого пузыря (РМП), однако внедрение в клиническую практику малоинвазивных органосохраняющих методик является одной из приоритетных задач современной онкоурологии.

Таким методом является фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором Фотосенс. Отсутствие хирургического вмешательства, лишь одно из преимуществ, также метод обладает высокой избирательностью, т.е. действует на пораженные клетки без причинения вреда здоровым тканям.

Успешно завершены клинические испытания фотосенсибилизаторов Аласенс® и Фотосес® при проведении диагностики и фотодинамической терапии заболеваний в урологии. Результаты зафиксированы в соответствующих протоколах.

  • ФД с препаратом Аласенс® рака почки
  • ФД с препаратом Аласенс® резекции рака простаты
  • Адъювантная противорецидивная ФДТ с препаратом Аласенс® после трансуретральной резекции рака мочевого пузыря.
  • Адъювантная противорецидивная ФДТ с препаратом Фотосенс® после трансуретральной резекции рака мочевого пузыря.
  • ФДТ с препаратом Фотосенс® поверхностного рака мочевого пузыря

onkurl_f1.jpg

Вакцина

, состоящая из живых ослабленных микобактерий туберкулеза, разработана в 1921 г. для лечения этого заболевания.

В настоящее время она является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП).

В 1929 г. Pearl отметил значительно меньше злокачественных новообразований у больных туберкулезом по сравнению с контрольной группой.

A. Morales в 1976 г. использовал вакцину бациллы Кальметта-Герена внутрикожно и внутрипузырно у больных раковыми опухолями мочевого пузыря (МП) и отметил снижение частоты рецидива после хирургического вмешательства.

С тех пор было проведено множество исследований по изучению эффективности по профилактике и лечению у больных РМП без инвазии в мышечные слои. Предметом изучения были дозы, режим введения, определение факторов, влияющих на эффективность лечения, возможность сочетания с другими препаратами и т.д.

• Полнота резекции.• Стадия (Т) и градация (G).• Предыдущее течение заболевания.• Предыдущая внутрипузырная терапия.• Присутствие CIS.• Тип БЦЖ.• Иммунореактивность.

При использовании вакцины БЦЖ нужно четко определить показания и противопоказания. Основные показания для введения препарата — снижение частоты рецидива после ТУР. наличие CIS. Другими показаниями являются иммунотерапия как самостоятельный вид лечения при наличии мелких множественных образований в МП.

Кроме этого, применение вакцины возможно при мышечно-инвазивном раке, в случае появления поверхностных опухолей через какое-то время после лечения инвазивного рака. Применение вакцины в стадии T1G3 также является эффективным методом.

Если используется только трансуретральная резекция (ТУР) у этой категории больных, частота рецидива может составлять 50-80%. Внутри пузырное введение БЦЖ снизило частоту рецидивов до 28%, местное прогрессирование до 12% и смерть от прогрессирования рака мочевого пузыря до 2% в течение 5 лет.

Противопоказания к введению связаны с наличием активного туберкулеза или перенесенного в анамнезе (решается индивидуально). Кроме того, проблемы могут возникать при стриктурах уретры или каких-либо других заболеваниях мочеиспускательного канала.

Следует подчеркнуть, что введение препарата должно производиться только с помощью эластичного катетера. Не допускается использование металлического катетера с приложением каких-либо усилий. Это может привести к травме уретры и рефлюксу в кровеносные сосуды живых ослабленных микобактерий туберкулеза. Описаны случаи сепсиса и смерти в связи с введением вакцины БЦЖ.

Существует достаточно много коммерческих вариантов вакцины БЦЖ для иммунотерапии РМП. Большинство из них приготовлено на основе штаммов из института им. Л. Пастера в Париже. Они отличаются по ряду параметров, и одним из основных является количество живых ослабленных микробных тел в единице объема.

В настоящее время за рубежом используются следующие коммерческие разновидности: Connaught. Pasteur, Tice, Armad, Frappier, Tokyo, Glaxo и др. Lamm и соавт. сравнивали различные вакцины БЦЖ с разным количеством микробных тел, включая Tice, Pasteur и Glaxo, на мышах, у которых первично были удалены опухоли мочевого пузыря.

В РФ в настоящее время для клинического использования зарегистрирована отечественная вакцина БЦЖ имурон-ВАК. Имурон-ВАК — лиофилизат для приготовления суспензии для внутрипузырного введения 25 или 30 мг, представляет собой живые микобактерии вакцинного штамма БЦЖ-1.

Согласно инструкции по использованию за 3-11 сут до проведения иммунотерапии больному ставят внутрикожную пробу Манту с 2 ТЕ очищенного туберкулина в стандартном разведении. Применение имурона-ВАК разрешается при размере папулы менее 17 мм в диаметре.

Дозу вакцины разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в МП. Больного просят удерживать раствор в полости не менее 2 ч. периодически меняя положение тела. Желательно проинформировать больного, на какой стенке мочевого пузыря находится опухоль, чтобы время экспозиции и контакт с препаратом на этой стороне был больше.

onkurl_t3.9.jpg

Изучение, определение наиболее эффективной схемы БЦЖ вызывают дискуссии до настоящего времени. Первоначально использовалась доза 120 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед. Она вводилась внутрикожно с помощью специального аппарата.

В последующем от внутрикожного введения отказались, и теперь используется только внутрипузырное введение. В большинстве исследований индукционная доза составляет 100-120 мг в течение 6 нед. Впрочем, диапазон комбинаций достаточно вариабелен: от 30 мг и выше до 150 мг в зависимости от режима и поставленной цели.

Данные литературы показывают, что существенный фактор в эффективности лечения вакциной БЦЖ — повторное введение и использование поддерживающего режима. Так, известно, что если после первых 6 инсталляций не отмечено эффекта, то при последующих 6 введениях у 30% больных раком мочевого пузыря может появляться эффект от проведенного лечения.

Цель поддерживающего режима — увеличение безрецидивного периода и предотвращение появления новых опухолей. Длительность поддерживающего режима описана в литературе — от 6 мес, 2 лет и 10 лет наблюдения.

В 2002 г. в журнале Journal of Urology был опубликован метаанализ 24 рандомизированных исследований по эффективности вакцины БЦЖ, в который включены 4863 пациента. У 22% использован индукционный режим введения, у 78% — поддерживающий.

В 82% случаев гистологическое исследование показало папиллярный рак, в 18% — CIS. Оценивалась возможность БЦЖ в снижении местного прогрессирования, т.е. инвазии глубжележащего слоя. Анализ показал, что без БЦЖ прогрессирование отмечено в 13,8% случаев, а с использованием вакцины — в 9,8%, т.е.

различие составило 4% (р=0,001). Более подробный анализ показал, что снижение прогрессирования было в случаях использования БЦЖ с поддерживающим курсом. Снижен риск прогрессирования на 37% (р=0,00004).

Таким образом, проведенный метаанализ показал, что длительное использование БЦЖ, помимо снижения частоты рецидива, уменьшает местное прогрессирование РМП.

Внутрипузырное введение вакцины БЦЖ оказывает как местные, так и общие побочные эффекты. Так, частота нарушений мочеиспускания (учащенное, дизурия, цистит) составляет 90%. повышение температуры — 29%, слабость — 24%, тошнота — 5%. Зарегистрированы инфекционные осложнения — орхоэпидиди-мит, простатит, артриты, синдром Рейтера.

Чаще всего клинические проявления возникают после 3-4-го введения препарата на пике иммунного ответа. В случае увеличения побочных симптомов назначают изониазид, 300 мг в сутки, в сочетании с фторхинолонами.

При подозрении на септическое состояние необходимы срочная госпитализация и интенсивное медикаментозное лечение, Терапия должна включать специфическое лечение — изониазид, 300 мг в сутки, рифампицин, 600 мг, и этамбутол, 1,2 г, также в суточных дозах фторхинолоны, аминогликози-ды, стероиды. Кроме того, проводится дезинтоксикационная и общеукрепляющая терапия.

В настоящее время продолжаются исследования по улучшению результатов лечения вакциной БЦЖ — комбинация с химиопрепаратами, большими дозами витаминов, интерферонами. Предварительные данные показывают эффективность этих направлений. Однако четких рекомендаций по клиническому использованию до настоящего времени нет.

Таким образом, внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ является эффективным методом в комбинированном лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Использование ее после ТУР опухоли снижает частоту рецидива и риск местного прогрессирования при использовании поддерживающего режима.

Эффект лечения отмечен как при папиллярных опухолях, так и при CIS. Оптимальный режим использования окончательно не выяснен. Как правило, необходимо провести не менее 6 инстилляций, чтобы «запустить» иммунологические реакции.