Схемы лечения рака фторурацил и

0
33

Классификация рака желудка, по системе TNM

Категория Т характеризует первичную опухоль, варианты пенетрации желудочной стенки.

Т1 — опухоль прорастает слизистую оболочку или слизистую оболочку и подслизистую основу.Т2 — опухоль прорастает слизистую оболочку, подслизистую основу и мышечный слой, возможна также инфильтрация субсерозного слоя.

Категория N предусматривает пять вариантов.

NX — вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс неизвестна. N0 — нет метастазов в регионарных лимфоузлах. N1 — метастазы в лимфоузлах 1-6-й зоны. N2 — метастазы в лимфоузлах 7-15-й зоны. N3 — метастазы в лимфоузлах 15-16-й зоны.

Категория М обозначена стандартно.

М0 — нет метастазов. MX — нельзя оценить наличие метастазов. M1 — наличие отдаленных метастазов.

Система стадирования выглядит следующим образом (табл. 9.11).

Таблица 9.11. Группировка рака желудка по стадиям

Схемы лечения рака фторурацил и

Уровень инвазии стенок желудка — очень важный прогностический фактор. В табл. 9.12 представлены материалы 4 исследований (8240 больных), из которыхясно прямо пропорциональное ухудшение отдаленных результатов по мере опухолевого захвата новых слоев желудочной стенки.

Таблица 9.12. 5-летняя выживаемость больных раком желудка после радикальной операции в зависимости от глубины инвазии

Тотальная и субтотальная гастрэктомии остаются стандартными операциями при раке желудка. Революционным является хирургический подход, суть которого в расширении объема имфодиссекции до D2.

Неудовлетворенность результатами хирургического лечения больных со II и III стадиями РЖ стимулировала многих исследователей на проведение адъювантной химиотерапии. Обычно ее назначают в срок от 4 до 8 нед. после операции.

Необходимость адъювантной XT при операбельном раке желудка не определена, однако факультативно она может назначаться больным с III стадией, а также при неуверенности в радикальности выполненной операции.

Американские исследователи в 2001 г. опубликовали итоги международного исследования INT-0116 (резекция D0-1 химиолучевая терапия: 5 послеоперационных курсов XT фторурацилом с лейковорином и облучение 45 Гр) у 550 больных РЖ.

Медиана выживаемости пациентов, получивших адъювантную химиолучевую терапию, составила 36 мес, в контрольной группе — 27 мес; 3-летняя безрецидивная выживаемость после химиолучевой адъювантной терапии была 49%, в контрольной группе — 32%, 3-летняя выживаемость — 52 и 41 % соответственно.

В Японии стандартом лечения резектабельного рака желудка служит выполнение лимфодиссекции D2 с последующей адъювантной терапией препаратом S1 в течение года.

В отличие отяпонских и американских онкологов европейские исследователи склоняются к проведению неоадъювантной терапии с последующей операцией и продолжением химиотерапии. Они считают, что эта методика позволяет снизить стадию процесса, увеличивает частоту радикальных резекций, время, свободное от болезни, улучшает общую выживаемость.

Известны итоги большого исследования, в котором при РЖ III стадии неоадъювантно применялся доцетаксел 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2. В 50% случаев III стадия рака желудка была переведена во II стадию.

Наибольший интерес исследователей вызвали результаты, полученные D. Cunningham в 2008 г. (исследование MAGIC). В исследовании было две группы: группа наблюдения и лечебная группа — 3 курса ECF (эпирубицин цисплатин 5-фторурацил (5-ФУ)) до и 3 курса после операции.

В первой группе 240 (95%) пациентам выполнена операция; во второй группе предоперационную XT начало 237 (95%) больных, завершило — 215 (86%); прооперировано 219 (88%) пациентов; послеоперационное лечение начато у 137 (55 %) больных, завершено — у 104 (42 %);

частота послеоперационных осложнений и летальности была одинакова в обеих группах. 2-летняя выживаемость составила 50 и 41 %, 5-летняя — 36 и 23 % соответственно, т.е. больше в группе XT. Использование пред- и послеоперационной химиотерапии снизило риск прогрессирования на 34% и риск смерти от прогрессирования заболевания на 25% (р = 0,0001 и р = 0,009 соответственно).

Небольшое исследование FNLCC 94012-FFCD 9703 (до операции 2-3 курса CF — операция — 3-4 курса CF после операции) также продемонстрировало преимущество мультидисциплинарного подхода в сравнении с классическим хирургическим: 5-летняя выживаемость больше на 14% (38 vs 24%), медиана выживаемости — на 8 мес. (28 vs 20 мес).

Аргументы в пользу адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии базируются на фактах преимущественно локальной диссеминации (40-65 % случаев) после радикальных операций на желудке. Прорастание опухолью серозной оболочки желудка повышает риск диссеминации по брюшине. Опухолевые клетки в абдоминальных смывах у таких больных находят в 12,4% случаев.

В Японии разрабатывается интраперитонеальная гипертермическая перфузия. Используют препараты цисплатин и митомицин С, которые вводят в брюшную полость сразу после хирургического удаления желудка. Пока установлено, что частота локальных рецидивов после такой манипуляции уменьшается.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

I стадия

Заболевание прямой кишки на первой стадии лечится исключительно хирургическим путем. При этом объем операции зависит от размеров, гистологических особенностей и степени инвазии (прорастания) опухоли в стенку кишки.

Так, если новообразование до 3 см в диаметре, подвижное, занимает не более 35% окружности кишки и представлено умеренно- или высокодифференцированной аденокарциномой возможно выполнение трансанальной эндоскопической резекции, сопровождающейся полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой и ушиванием дефекта.

В остальных случаях обычно выполняется операция с лапаротомическим доступом и  тотальной мезоректумэктомией.

II-III стадия

Согласно клиническим рекомендациям общества российских химиотерапевтов, обязательным компонентом лечения рака прямой кишки  на II — III стадии является предоперационная лучевая (до 25 Гр) или химиолучевая терапия.

Проведение предоперационной химиолучевой терапии достоверно уменьшает число рецидивов, увеличивая выживаемость больных. После  такой предоперационной подготовки хирургическое вмешательство проводится через 6 недель после ее завершения.

Лечение рака прямой кишки по стадиям
Стадии рака прямой кишки

Если же химиолучевая терапия не была проведена до операции, а у пациента обнаружена опухоль больших размеров с метастатическим поражением региональных лимфоузлов, то показано проведение послеоперационной химиолучевой терапии (в СОД до 50Гр по 1,8Гр за фракцию) на фоне терапии фторпиримидинами с последующей адъювантной химиотерапией до 4-6 курсов. При этом общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев.

Лишь при некоторых высокорасположенных  опухолях pT3N0 после радикально выполненного вмешательства и без отрицательных прогностических факторов возможен отказ от проведения адъювантной химиолучевой терапии.

Основными противоопухолевыми препаратами при II — III стадии рака прямой кишки являются фторпиримидины, которые можно применять в различных вариантах: струйно (режим клиники Мейо, Roswell Park), инфузионный (режимы De Gramount, AIO) или перорально (капецитабин).

Струйные режимы 5‑фторурацила обладают большей токсичностью, но не меньшей эффективностью в адъювантной терапии, чем инфузионные. Оптимальный объем адъювантной химиотерапии при II — III стадии включает в себя  комбинацию оксалиплатина с фторпиримидинами в течение 6 месяцев.

Наиболее приемлемыми являются режимы FOLFOX (FO – 5-фторурацил LF- лейковорин OX — оксалиплатин) или XELOX (- кселода OX- оксалиплатин). Комбинация оксалиплатина со струйным 5‑фторурацилом (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью. У пациентов старше 75лет предпочтительна монотерапия (лечение одним цитостатиком).

IV стадия

Наличие метастазов при раке прямой кишки в настоящее время не является приговором. В данном случае тактика лечения зависит от возможности удалить вторичные очаги хирургическим путем. Это реально, если метастазы единичны и изолированы.

Если ж очагов много или границы и размеры не позволяют провести операцию, но помощь приходит химиотерапия. Лечение проводится в течение 6 месяцев препаратами схем FOLFOX или XELOX контролем динамики процесса через 4 курса.

В некоторых случаях оправдано подключение таргетных препаратов («target» — мишень): цетуксимаба, панитумумаба и бевацизумаба, их эффективность при метастатическом раке прямой кишки исследуется.

Показания к применению

  • Рак желудка: неоперабельные формы, рецидивы и метастазах рака желудка и толстого кишечника;
  • Опухоли различных отделов толстого кишечника и прямой кишки;
  • Опухоли поджелудочной железы, рак лёгкого и метастазы в эти органы;
  • Железистый рак: рак молочной железы, рак яичников (но препарат менее эффективен);
  • В дерматологии: наружно на поверхностные очаги с целью контактного действия при некоторых заболеваниях кожи, плоских бородавках, для лечения предопухолевых состояний и новообразований небольшого размера: болезнь Педжета, базалиома и др.;
  • Лечение ногтей (различные поражения ногтей, онихолизис, в частности, показанием для применения Фторурацила является псориаз ногтей).

Фторурацил вводят 1 раз в день или через день инъекционно внутривенно одномоментно (медленно), либо внутривенно капельно (разовая доза Фторурацила разводится в 500 мл 5% раствора глюкозы, вливание производят в течение 3–4 часов) до появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (понос, рвота и др.).

Первая схема: разовая доза Фторурацила вводится из расчёта 10–15 мг на 1 кг массы тела больного (то есть 0,5–0,75–1 г) в день или через день.

Вторая схема: доза из расчёта 0,012–0,015 г Фторурацила на 1 кг массы тела больного вводится в первые 3–4 дня ежедневно, и затем (при отсутствии побочных реакций) назначается через день: на 6-й, 8-й, 10-й и 12-й день по 5–7,5 мг/кг.

Возможно вводить Фторурацил внутривенно одномоментно один раз в неделю в дозе 1,0 г в течение длительного времени.

Курс лечения длится обычно не более 12 дней (3–7 г), суточная доза не более 1,0 г. Когда достигнут лечебный эффект и хорошая переносимость Фторурацила лечение проводится повторными курсами капельных вливаний с интервалами в 4–6 недель.

Чтобы улучшить переносимость Фторурацила можно назначать кальция фолинат.

Применение Фторурацила в дерматологии

Локальное применение цитостатических средств для лечения опухолей кожи как метод химиотерапии применяется редко ввиду низкой эффективности и не является основным направлением химиотерапии, но используется для лечения новообразований небольших размеров, не склонных к метастазированию.

Лечение ногтей: применяется 1% раствор 5-фторурацила в растворе этиленпропиленгликоля (под окклюзивной повязкой). Используется также 1% раствор 5-фторурацила в 20% креме с мочевиной. Курс лечения длительный (до 6 месяцев), но во избежание системных побочных эффектов используется не более 25 мл раствора.

Показания к применению

Терминальные стадии заболевания, общее тяжёлое состояние больного, резкая белковая недостаточность, кахексия, лейкопения (менее 4х109/л) и тромбоцитопения (менее 150×109/л), язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, функциональная недостаточности печени тяжёлые поражения печени и почек с нарушением их функций, диссеминированные процессы, беременность.

Не следует вводить Фторурацил ранее чем через 3–4 недели после сложных полостных хирургических вмешательств.

Лечение Фторурацилом нельзя проводить ранее чем через 4–6 недель после применения лучевой терапии и химотерапевтических препаратов (только при условии полного восстановления гемопоэза и картины после этого лечения).

Обширные метастазы в костный мозг также являются противопоказанием к применению Фторурацила.

Химиолучевая терапия рака прямой кишки

Курс  химиотерапии рака прямой кишки  проводится под наблюдением опытного врача — онколога  — химиотерапевта.

Именно химиотерапевт подбирает необходимую схему лечения, рассчитывает дозы препаратов, а также решает, где начинать лечение – в специализированном онкологическом стационаре или в лечебном учреждении по месту жительства.

Первый курс обычно проводят в круглосуточном стационаре онкодиспансера,  где лечащий врач следит за состоянием здоровья пациента во время лечения, контролирует показатели его крови. Количество курсов химиотерапии, их продолжительность определяется схемой химиотерапии и зависит от стадии опухолевого заболевания и состояния здоровья пациента. Вводиться цитостатики могут внутривенно, что чаще всего, или перорально (через рот).

Поступление препаратов может осуществляться ежедневно в течение 1 –3, 5 дней болюсно (струйно) или капельно. После перерыва в 21 день курс химиотерапии повторяется.

Лучевая терапия играет не последнюю роль в лечении рака прямой кишки. Выявлено, что ее проведение в послеоперационном периоде в сочетании с химиотерапией достоверно улучшает выживаемость больных.

Также есть доказательства, что химиолучевое лечение, проведенное до операции, улучшает локорегиональный контроль (размытые границы, характерные для злокачественной опухоли, делает четче), приостанавливает рост опухоли, что позволяет провести органосохраняющее удаление новообразования.

Среди множества групп противоопухолевых препаратов, всего две нашли активное применение в лечении рака прямой кишки.

1. Фторпиримидины  — химические соединения, действие которых заключается в подавлении ферментов, участвующих в синтезе пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В результате чего ДНК и РНК опухолевых клеток становятся «дырявыми», и клетки перестают размножаться. Представителями данной группы лекарств являются:

  • 5-фторурацил – лекарство с богатой историей, одним из первых проник в процедурные кабинеты химиотерапевтичских отделений. С 80х годов им успешно лечат онкологические заболевания желудочнокишечного тракта. Вводят его внутривенно капельно или струйно. Используют как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
  • Капецитабин (кселода) – относительно новое таблетированное лекарство, начинает действовать, лишь попадая в клетки опухоли. Там он превращается в активный 5-фторурацил и провоцирует гибель клетки. Также может приниматься в монорежиме и в составе полихимиотерапии.

2. Комплексные соединения платины: противоопухолевый препараты широкого спектра действия препятствуют расхождению спиралей ДНК, «сшивая» их между собой. Существует 3 поколения препаратов, но в лечении рака прямой кишки наибольшее значение приобрел цитостатик последней градации — оксалиплатин.

XT — основной метод лечения больных РЖ в стадии диссеминации. Возможности метода ограничены. У 30-50% больных удается добиться временного уменьшения первичной опухоли и метастазов, полный эффект регистрируется менее чем в 10% случаев и также является временным.

Однако показано, что не получающие XT больные с диссеминированным раком желудка живут 3-4 мес, а при использовании активной химиотерапии можно добиться медианы выживаемости 11 мес.

В онкологической практике для лечения РЖ применяют комбинированную XT, но для составления комбинаций нужно знать, какой вклад каждого из препаратов в режиме монотерапии. Среди противоопухолевых препаратов для лечения рака желудка — фторурацил, тегафур (Фторафур), УФТ, S-1, ралтитрексед, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, иринотекан, этопозид, тенипозид, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, оксалиплатин. Противоопухолевая активность этих препаратов не превышает 10-30%.

Комбинированную химиотерапию РЖ применяют с 1980-х годов.

Распространенной считается комбинация ELF. В ее состав входят этопозид, лейковорин и фторурацил. По данным разных авторов, эффект наблюдается в диапазоне 20-40%, полная ремиссия — 6-12%, медиана выживаемости — 8 мес В сравнительных исследованиях комбинации ELF и интенсивной симптоматической терапии было показано, что средняя выживаемость в группе получавших ELF составила 8 мес, в группе с симптоматическим лечением — 4 мес.

Режим PELF состоит из цисплатина, эпирубицина, лейковорина и фторурацила. Циклы повторяют каждые 4 нед. Общий эффект регистрируется в 40% случаев, полный — в 10%. 1-летняя выживаемость составляет 30,8%, 2-летняя — 15,7%.

Популярна комбинация 1990-х годов CF: цисплатин фторурацил в виде 5-дневной инфузий. Эффективность режима в диапазоне 25-41 %, время до прогрессирования 4-7 мес, медиана выживаемости 7-9 мес

Следующим шагом была разработка трехкомпонентного режима DCF (доцетаксел цисплатин 5-ФУ). В 2007 г. были подведены итоги исследования V-325B, в котором сравнивались режимы DCF и CF. Полученные результаты продемонстрировали преимущества режима DCF в сравнении с CF по эффективности (35 vs 24%), медиане общей выживаемости (9,2 vs 8,6 мес), 2-летней выживаемости (18,4 vs 8,8%).

В то же время в этом исследовании была показана большая токсичность комбинации DCF (ФН в 29 и 12 % случаев, нейтропения III и IV степени в 82 и 57 % случаев, диарея в 19 и 8 % случаев соответственно).

В современной практике для снижения токсичности часто используется замена цисплатина на оксалиплатин и 5-ФУ на капецитабин. Большинство исследователей подтверждают снижение токсичности без потери эффективности.

Rang и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего CF и ХР (капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1-14-й день цисплатин 80 мг/м2 в 1 -й день каждые 3 нед.). Эффект при режиме ХР достигается у 43 % пациентов, стабилизация — еще у 50 %, время до прогрессирования составляет 5,6 мес, медиана выживаемости — 10,7 мес. (для CF — 5 и 9,5 мес. соответственно).

Удобна и малотоксична комбинация FLOT, состоящая из 5-ФУ, лейковорина, оксалиплатина и доцетаксела. Ремиссия отмечалась у 59% больных, стабилизация опухолевого роста — еще у 32%, без прогрессирования в течение года жили 34% пациентов, медиана общей выживаемости —11,3 мес.

Комбинации на основе иринотекана (IP: иринотекан 60 мг/м2 цисплатин 30 мг/м2 каждые 2 нед., 7 циклов; FOLFIRI: фторурацил 400 мг/м2 в 1-й день струйно, затем 46-часовая инфузия 2400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, лейковорин 200 мг/м2 инфузия 1-2 ч до ФУ, иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день) не нашли широкого применения в первой линии терапии РЖ.

При рандомизированном сравнении FOLFIRI и CF эффект составил 31,8 и 25 %, время до прогрессирования — 6 и 4,2 мес, медиана общей выживаемости — 9 и 8 мес. соответственно, но различия статистически недостоверны.

Нами апробирована комбинация митомицина С и иринотекана во второй линии лечения рака желудка. Результаты обнадеживают: время до прогрессирования более 6 мес.

В 2009 г. опубликованы результаты исследования TOGA. Больные РЖ с HER2 опухолью помимо XT по схеме цисплатин капецитабин получали трастузумаб. Добавление этого таргетного препарата позволило достоверно увеличить выживаемость на 4 мес.

Для лечения больных раком желудка активно изучается бевацизумаб.

Заканчивая изложение материала по применению комбинированной химиотерапии для лечения диссеминированного РЖ, подчеркнем, что последнее время в большинстве стран в качестве стандарта лечения больных метастатическим РЖ с общим состоянием по шкале ECOG 0-1 балл (шкала Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США) признается режим DCF и его модификация, режим CF или ELF назначают пациентам с ECOG 2 , ослабленным и пожилым.

XT диссеминированного РЖ имеет паллиативные цели. Выживаемость пациентов после комбинированных режимов терапии составляет 9-11 мес, после включения в алгоритм трастузумаба, лапатиниба — 19 мес. Ближайшая цель — достичь медиану выживаемости 18 мес. у этой категории пациентов.

Активно внедряются в клиническую практику адъювантные и неоадъювантные методы XT и химиолучевой терапии (приняты как стандарт в США и Японии).

Режимы терапии

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в течение 1 ч в 1-й день.Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.Фторурацил — 750 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.Дексаметазон — 8 мг 2 раза в сутки за день до химиотерапии, во время и в 1-й день после XT.Повторение цикла каждые 21 день.

DCF — вариант для амбулаторного применения

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в во 2-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.Фторурацил — 500 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-3-й день. Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.Фторурацил — 1000 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.Повторение цикла каждые 28 дней.

Эпирубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день, затемЦисплатин — 60 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.Фторурацил — 200 мг/м2/сут постоянная инфузия в 1-21-й день.Продолжительность курса 24 нед.Повторение цикла каждые 21 день.

Лейковорин — 300 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й деньЭтопозид — 120 мг/м2 в/в в течение 50 мин в 1-3-й день. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21-28 дней.

Иринотекан — 70 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

С 28-го дня начинается химиолучевая терапия. Лучевая терапия суммарная очаговая доза (СОД) 45 Гр (1,8 Гр/сут 5 дней еженедельно в течение 5 нед.).

Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни (т.е. первые 4 дня и последние 3 дня облучения).Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни; затем, через 1 мес. после окончания лучевой терапии 2 цикла химиотерапии с интервалом 1 мес. Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день. Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

A.M. Гарин, И.С. Базин